为经口吸入制剂仿制药的药学和人体生物等效性研究提供技术指导，药品审评中心经广泛调研以及与专家和业界讨论，组织起草了《经口吸入制剂仿制药药学和人体生物等效性研究指导原则（征求意见稿）》，主要内容如下：
一、药学研究的评价方法
（一）供雾化器用的液体制剂
对于吸入溶液剂，仿制制剂应通常采用与参比制剂相同的处方、无菌生产工艺和包装材料，关键质量属性一致。
对于吸入混悬剂，通常要求仿制制剂和参比制剂的处方、原料药的存在形式（如晶型、形状/晶癖、粒径等）和制剂的雾化特性（如递送速率和递送总量、微细粒子空气动力学特性、雾滴粒径等）等关键质量属性一致。
（二）吸入气雾剂
通常要求仿制制剂和参比制剂的处方一致，原料药的存在形式（如溶解状态，颗粒的晶型、形状/晶癖、粒径等）、喷射特性（如喷雾模式、喷雾几何学等）和吸入特性（如递送剂量、微细粒子空气动力学特性等）等关键质量属性一致。
包装材料（定量阀体积、罐体材质与涂层）和驱动器（如喷射孔径）应近似，并考虑包装材料批间差异可能对产品质量产生的影响。
（三）吸入粉雾剂
通常要求仿制制剂和参比制剂的处方一致，吸入特性（如递送剂量、微细粒子空气动力学特性）等关键质量属性一致。应特别关注仿制制剂和参比制剂中原辅料的存在形式（如原料药的晶型、形状/晶癖、粒径等，辅料的形状、表面形态、粒径，原辅料结合形式等）。
吸入粉雾剂给药装置的原理、结构、给药方式（预定量或使用时定量，单剂量或多剂量）、包装形式和内在阻力近似。
其他
经口吸入制剂的生产工艺较为复杂。应当特别关注生产工艺和批量对产品质量可控性的影响。应提供详细的工艺开发和工艺验证资料。
对于质量特性对比研究，应选用至少 3 批仿制制剂和 3批参比制剂用于研究，推荐使用统计学方法进行质量特性相似性比较。
按照稳定性研究技术指导原则和参比制剂说明书进行稳定性考察，需针对不同包装材料和包装系统选择合适的稳定性试验条件。
对于与参比制剂药学性质差异较大的品种，申请人需提交详细的研究资料，以证明在符合化学药品注册分类要求的前提下，这些差异对仿制制剂与参比制剂的生物等效性不产生影响。
二、人体生物等效性研究的评价方法
（一）研究总体要求
为充分评价经口吸入制剂仿制药与参比制剂的一致性，桥接参比制剂的临床安全性和有效性等数据，在受试制剂与参比制剂体外药学质量一致的前提下，一般需通过以下方法评价经口吸入制剂仿制药品与参比制剂的人体生物等效性（1）药代动力学研究（PK-BE 研究），和（2）药效动力学研究（PD-BE 研究）或临床终点研究；若仅通过（1）PK-BE 研究评价人体生物等效性，则需开展充分的研究证实本品药代动力学和局部递药等效性之间具有线性关系。
对于吸入溶液剂，如证明与参比制剂药学质量一致，通常不再要求进行人体生物等效性研究；对于吸入混悬剂、吸入气雾剂、吸入粉雾剂，在与参比制剂药学质量一致的前提下，一般还应进行人体生物等效性研究。
（二）PK-BE 研究
一般要求和试验设计可参考《以药动学参数为终点评价指标的化学药物仿制药人体生物等效性研究技术指导原则》及其他相关指导原则。具体研究应关注以下几个方面：
研究类型：空腹研究。
研究设计：随机、单次给药、交叉设计的人体内研究。
给药剂量：应采用敏感的分析方法，在参比制剂说明书规定的用法用量范围内，选择足以表征 PK 特性和现有技术可检测到的最小吸入量。
受试者：健康受试者。
给药方式：①应制定相关的给药培训方案，对受试者进行培训，确保相对一致的吸气流速和吸气时长。②吸入药物之后建议进行漱口，不要吞咽，以减少药物在口咽部位的沉积量及后续的吞咽量。
待测物：通常为血浆中的原形药物。
生物等效性评价指标：应提供包括受试制剂和参比制剂的 AUC0-t、AUC0-∞、Cmax几何均值、几何均值比值及其 90%置信区间等。
生物等效的接受标准：上述 PK 参数几何均值比值的 90%置信区间应在 80.00-125.00%范围内。
如申请人采用其他的试验设计，应事先与监管机构沟通。
（三）PD-BE 研究
对于支气管扩张剂（包括短效 β2受体激动剂（SABA）、长效 β2受体激动剂（LABA）和抗胆碱能药物），可进行充分验证的 PD-BE 研究，如单次给药支气管舒张试验或支气管激发试验等。PD-BE 研究建议预先设定等效性终点，选择剂量应答曲线上陡峭部分的敏感剂量，评价药物有效性方面等效,通常其几何均值比值的 90%置信区间应在 80.00-125.00%范围内。若 PK 数据无法获得，需进行最大推荐剂量给药的 PD研究，评估安全性。
如申请人采用 PD-BE 试验设计，建议事先与监管机构沟通。
（四）临床终点研究
对于吸入性糖皮质激素（Inhaled Corticosteroid，ICS），或其他采用临床终点研究评价人体生物等效性的制剂，建议进行随机、双盲、阳性药平行对照的试验设计，证明受试制剂非劣效于参比制剂。研究人群需代表目标适应症人群；疗效终点根据目标适应症确定，主要疗效终点通常选择肺功能指标，其他疗效指标如急性加重、生活质量或症状、运动能力、缓解用药等，根据试验目的可作为次要终点；根据药物种类和治疗目的确定观察期限。
含激素药物试验中同时监测激素对下丘脑-垂体-肾上腺轴（HPA 轴）的影响，证明受试制剂对 HPA 轴的影响不大于参比制剂。
对于适应症同时包括哮喘和 COPD 的产品，一般证明了对哮喘治疗的等效性，可类推于 COPD，故可同时获得 2 个适应症。
（五）对固定剂量复方制剂的研究
对已知活性成分的固定剂量复方制剂，在 PK-BE 研究中应分别证明复方中每种活性成分的 PK-BE，在 PD-BE 或临床终点研究时应综合考虑所有活性成分的有效性。
（六）对存在多个规格制剂的研究
对于需要进行人体生物等效性研究的经口吸入制剂仿制药，（1）通常建议每个规格均进行 PK-BE 研究；（2）PD-BE 或临床终点研究应考虑所有申报规格均进行临床研究。
如申请人采用其他的试验设计，应事先与监管机构沟通。
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