卡培他滨维持治疗晚期乳腺癌研究进展

马飞，罗先明，徐兵河

中国医学科学院肿瘤医院

上海罗氏制药有限公司

通信作者：徐兵河，bhxu@

基金项目：首都临床特色应用研究（Z151100004015024）

原文参见：中华医学杂志. ;97(44):3509-3513.

乳腺癌是目前威胁女性健康的头号恶性肿瘤。中国每年约有27万新发乳腺癌患者，死亡约7万例【1】，中位发病年龄为45～55岁【2】。即使是接受了标准治疗的早期患者，仍有30%～40%面临复发的风险，复发转移性乳腺癌5年生存率仅20%【3】。

晚期乳腺癌常不可治愈，治疗目标是缓解症状、提高生活质量以及延长患者生存期【4】。维持治疗概念的提出是为了在现有标准治疗的基础上，通过延长治疗药物的作用时间，从而改善患者的无进展生存及总生存。目前已有相关维持治疗数据的报道，但各个研究的维持方式和效果不尽相同，且尚无系统综述文章总结晚期乳腺癌维持治疗的相关内容。

我们在美国国家图书馆（NLM）PubMed数据库进行乳腺癌维持治疗的文献检索。并在美国临床研究数据库（ClinicalTrials.gov）检索正在开展的乳腺癌卡培他滨维持和节拍相关研究。

本文通过回顾乳腺癌维持治疗的数据资料，旨在总结和阐述维持治疗的概念、给药方式、作用机制、疗效及安全性，为乳腺癌维持治疗的后续研究提供新的思路和方向。

1、乳腺癌维持治疗概念和作用方式

维持治疗是指用标准的化疗方案治疗后达到疾病控制的患者继续使用药物治疗，延续有效的化疗药物对肿瘤残留灶的作用，控制肿瘤进展。发表在美国临床肿瘤学会《临床肿瘤学杂志》的荟萃分析显示，长疗程化疗（延长化疗药物的作用时间）可以改善晚期乳腺癌患者的无进展生存和总生存【5】，由此巩固了乳腺癌维持治疗的地位。维持治疗的模式主要有如下4种：

原方案维持：原方案维持即标准一线化疗方案持续使用，直到疾病进展或毒性难以耐受。如发表在美国临床肿瘤学会《临床肿瘤学杂志》的一项韩国癌症研究组（KCSG）Ⅲ期多中心随机对照研究KCSG-BR07-02显示，对于一线接受吉西他滨联合紫杉醇化疗有效的转移性乳腺癌患者，继续接受吉西他滨＋紫杉醇的维持化疗与观察组相比，可在中位无进展生存（7.5与3.8个月，P=0.026）和中位总生存（32.3与23.5个月，P=0.047）上获益。值得关注的是，维持化疗组3级以上中性粒细胞减少的发生率显著高于观察组（61%与0.9%，P<0.001）【6】。

换药维持：换药维持即经过标准的一线化疗后，换用其他适合维持的化疗药物或内分泌药物进行维持治疗。如Bertelli等报道，对于激素受体阳性的晚期乳腺癌患者，经过以蒽环类和（或）紫杉类的标准一线化疗后，达到疾病控制的患者使用来曲唑进行维持治疗，中位肿瘤进展时间达到9.9个月【7】。

原有方案的单药维持：考虑到采用原联合方案维持，患者往往会因为难以耐受而中断治疗，因此在达到疾病控制后，选用原有效方案单个药物进行维持是更为合理的选择。如Wang等【8】的一项Ⅲ期随机对照研究显示，经过卡培他滨＋多西他赛或长春瑞滨的联合治疗后，达到疾病控制（完全缓解＋部分缓解＋疾病稳定）的患者继续口服卡培他滨进行维持治疗，中位无进展生存分别达到8.4和7.1个月，中位总生存分别达到35.3和19.8个月。

节拍维持：节拍维持是指长期以低剂量、高频次、无间歇或短间歇的给药方式，达到控制肿瘤生长的目的。与常规的最大耐受剂量化疗相比，节拍化疗通过减低剂量，降低了不良反应，以保持稳定的药物暴露及减少治疗中断，且避免了治疗间歇导致的肿瘤细胞耐药和残留病灶进展【9】。作为一种特殊的治疗模式，节拍化疗可能通过抗肿瘤血管生成【10】、调节免疫细胞，从而实现对肿瘤细胞的免疫识别与清除，发挥抗肿瘤活性【11】。对于绝经前的乳腺癌患者，节拍化疗可通过抑制卵巢功能影响激素的分泌【12】。

2、卡培他滨维持治疗晚期乳腺癌的有效性和安全性

卡培他滨是一种新型氟尿嘧啶类化疗药物，在体内经过三步酶链反应，最终被胸苷磷酸化酶转化成5-氟尿嘧啶发挥作用。胸苷磷酸化酶在代谢旺盛的肿瘤组织中异常增高，高于正常组织3～10倍【13】，使得卡培他滨具有了靶向抗肿瘤作用。

卡培他滨是蒽环类和紫杉类药物治疗失败后晚期乳腺癌的标准治疗药物，无论是单药还是联合均有良好的疗效与安全性【14】。卡培他滨具有口服方便、单药也具有高效的抗肿瘤活性，且不良反应发生率低等特点，是理想的乳腺癌维持治疗药物。

多项回顾分析【15-17】显示，在含卡培他滨方案联合化疗之后，与不做维持治疗相比，予以卡培他滨单药维持治疗可以显著延长晚期乳腺癌患者的中位无进展生存和总生存。而卡培他滨单药维持治疗的前序联合方案，多以卡培他滨＋多西他赛【17,18】和长春瑞滨＋卡培他滨【19,20】为主。对于三阴性乳腺癌也有部分研究使用紫杉醇＋卡培他滨【21,22】方案，方案之间的优劣并无太多证据证实，只有Wang等【8】的Ⅲ期随机对照研究对联合方案进行了比较，发现卡培他滨＋多西他赛联合化疗后再予卡培他滨维持方案，比长春瑞滨＋多西他赛联合化疗后再予卡培他滨维持方案中位无进展生存更优（8.4与7.1个月，风险比：1.65，95%置信区间：1.18～2.3，P=0.0026）。对于激素受体阳性且接受了化疗的患者，后续使用内分泌治疗还是化疗维持，目前多为回顾研究【23】，且未能证实两者在改善患者总生存方面的差别。有单组【25】和Ⅱ期随机对照研究【26】表明，贝伐珠单抗联合紫杉醇和卡培他滨一线治疗后，使用贝伐珠单抗联合卡培他滨进行维持治疗，能显著提高患者的中位无进展生存，但对总生存改善不明显。

后续Gligorov等【27】的Ⅲ期随机对照研究显示，一线使用贝伐珠单抗＋多西他赛达到疾病稳定的患者，相对于贝伐珠单抗单药维持，后续给予贝伐珠单抗＋卡培他滨维持治疗，能明显延长患者的中位无进展生存和中位总生存，提示了卡培他滨联合抗血管生成药物在维持治疗的可能性。使用卡培他滨进行维持治疗的血液和胃肠道等的不良事件发生率低，主要的不良事件以手足综合征为主。已发表的卡培他滨用于晚期乳腺癌维持治疗的疗效与安全性数据如表1所示。

节拍化疗作为一种新兴维持治疗模式，近年得到了越来越多的关注。目前报道的卡培他滨节拍化疗的数据以前瞻干预研究为主，在晚期乳腺癌患者中探索了节拍化疗的疗效及安全性（表2）。

已有数据显示，卡培他滨用于节拍化疗能提高乳腺癌患者的生存获益，且不良事件发生率较低。在Cazzaniga等【28】的VICTOR-2研究（一项单组Ⅲ期研究）中，卡培他滨联合长春瑞滨节拍化疗一线治疗HER2阴性晚期乳腺癌患者的临床获益率达到了45.7%（95%置信区间：28.8～63.4），二线以后的临床获益率为51.1%（95%置信区间：35.8～66.3）。VICTOR-1研究的亚组分析显示，对于年龄>70岁的晚期乳腺癌老年人群，卡培他滨联合长春瑞滨节拍化疗的临床获益率为67%，中位肿瘤进展时间为10.5个月，而且3/4级不良事件发生率低，整个治疗耐受良好【29】。在激素受体阳性HER2阴性的晚期乳腺癌患者中，氟维司群联合卡培他滨节拍化疗的中位无进展生存为14.98个月【30】。环磷酰胺联合卡培他滨的节拍化疗在HER2阴性晚期乳腺癌患者中客观缓解率达到44.4%，中位无进展生存为12.3个月【31】。Fedele等【32】在一项单组Ⅲ期研究中发现，卡培他滨节拍化疗治疗经过多线化疗后的晚期乳腺癌患者，其临床获益率达到了62%。

3、正在开展的卡培他滨维持治疗晚期乳腺癌注册研究

目前关于卡培他滨维持治疗晚期乳腺癌的高质量、前瞻干预研究报道的数据相对缺乏。我国目前在美国临床研究数据库登记的在研临床研究有4项，旨在探索针对不同患者人群使用卡培他滨维持（间歇或节拍维持）的疗效及安全性（表3）。

4、结语

国际指南及国内诊疗规范均提到，经过一线治疗，在疾病得到控制的前提下，治疗应持续到疾病进展或毒性不可耐受。使用一统治疗有效方案中的单个药物进行维持，既避免了联合方案维持带来的毒性作用，也减少了交叉耐药发生的风险。卡培他滨用于蒽环类或紫杉类治疗失败后晚期乳腺癌的标准治疗，也是理想的乳腺癌维持治疗药物。

综合现有研究数据，卡培他滨维持治疗能改善晚期乳腺癌无进展生存和总生存。已有证据显示，卡培他滨用于节拍化疗能提高乳腺癌患者的生存获益。中国医学科学院肿瘤医院也正在开展卡培他滨用于HER2阴性晚期乳腺癌患者节拍化疗相关研究。使用卡培他滨单药维持治疗，血液学、肝肾及胃肠道不良事件的发生率低，手足综合征的发生可通过预防及早期干预得到减轻和控制。

我们仍需更多高质量的前瞻干预研究去验证维持治疗对不同亚型乳腺癌患者的疗效和安全性，探索不同维持治疗方式的优势人群。维持治疗用于临床实践中还需权衡疗效、药物毒性、患者生活质量以及经济因素，最大化肿瘤患者从治疗中的获益。

志谢：感谢上海罗氏制药有限公司医学部王改红博士（现工作单位：上海勃林格殷格翰药业有限公司医学部）、陈程博士提供写作编辑支持。

利益冲突：卡培他滨（商品名：希罗达）为上海罗氏制药有限公司产品。