孤立性局部区域复发的 ER- 阴性和 ER- 阳性乳腺癌患者的 化疗疗效：CALOR 试验的最终分析

Irene L. Wapnir, Karen N. Price, Stewart J. Anderson, André Robidoux, Miguel Martín, Johan W.R. Nortier, Alexander H.G. Paterson, Mothaffar F. Rimawi, István Láng, José Manuel Baena-Cañada, Beat Thürlimann, Eleftherios P. Mamounas, Charles E. Geyer Jr, Shari Gelber, Alan S. Coates, Richard D. Gelber, Priya Rastogi, Meredith M. Regan, Norman Wolmark, Stefan Aebi, on behalf of the International Breast Cancer Study Group, NRG Oncology, GEICAM Spanish Breast Cancer Group, BOOG Dutch Breast Cancer Trialists’ Group, and Breast International Group翻译：易宗毕 中国医学科学院肿瘤医院审校：曹孟儒 哈尔滨医科大学附属肿瘤医院点评努力提高孤立局部区域复发乳腺癌患者的治愈率点评专家：王永胜山东省肿瘤医院乳腺癌术后孤立的局部区域复发（ILRR）是治疗后再次局部区域复发乃至远处复发转移和乳腺癌死亡高度相关，通过积极有效的局部和全身治疗仍有很大的治愈希望；其合理的临床处理包括 ILRR 的根治性切除手术和放疗，以及通过有效的化疗、内分泌治疗和靶向治疗以增加局部区域控制、降低远处复发转移和乳腺癌相关死亡的风险。CALOR 试验的中位 9 年随访结果进一步证实了解救化疗对于不同激素受体状况患者的疗效。在包括 ILRR 激素受体状况、ILRR 部位、此前化疗使用及术后无病间隔等指标的多变量比例危险模型里，解救化疗仍显示出其改善DFS 的独立显着性意义；化疗解救疗效与激素受体状况显着相关，证实化疗疗效依赖于 ILRR 的激素受体表达。值得注意的是，化疗解救效果与 ILRR，而非乳腺原发肿瘤的激素受体状况显着相关，再一次提示复发转移灶发生肿瘤异质性及其对后续治疗选择的重要性。CALOR 试验的优势在于其前瞻性设计、长期随访和基于参加中心的临床实践的解救化疗方案，以及具有乳腺原发病灶及 ILRR 的激素受体状况从而获得 ILRR 激素受体状况是更好的解救化疗获益指标。CALOR 试验的不足之处在于其样本量较小，不足以证实激素受体阳性 ILRR 解救化疗的较小获益；由于不足 5% 的患者接受了抗 HER2 靶向治疗，无助于指导 HER2 阳性 ILRR 的靶向治疗。CALOR 试验是在外科手术切除孤立的局部区域复发病灶后进行的化疗解救疗效的前瞻性研究，由于切除了可用于评价疗效的复发病灶，使其疗效难以做到个体化，也与当前的临床实践不相吻合。目前的临床实践应该结合CALOR 试验的结果、通过 ILRR 穿刺活检而非完全切除获得 ILRR 的分子分型，针对三阴性 ILRR 首选解救化疗，激素受体阳性 ILRR 首选内分泌治疗联合 CDK4/6 抑制剂，HER2 阳性 ILRR 首选抗 HER2 治疗联合化疗或内分泌治疗，如同早期乳腺癌新辅助治疗一样，在证实全身解救治疗疗效后再进行 ILRR 的局部区域处理，以期最大程度地降低再次局部区域和远处复发的风险，提高该部分患者的治愈率。摘要目的孤立性局部区域复发（isolated locoregional recurrence, ILRR）预示乳腺癌较高的远处转移和死亡风险，局部复发性乳腺癌的辅助化疗（Chemotherapy as Adjuvant for LOcally Recurrent breast cancer, CALOR）研究旨在探讨 ILRR局部治疗后化疗（chemotherapy, CT）的疗效。中位随访5 年的结果显示，雌激素受体（estrogen receptor, ER）阴性 ILRR 患者接受 CT 疗效显着，但是 ER 阳性 ILRR 患者需要进一步随访。患者及方法CALOR 研究是一项开放的、随机临床研究，其入组群为单侧乳腺癌完全切除的 ILRR 患者。将符合条件的患者随机分组为接受 CT 组或不接受 CT 组，并根据既往是否接受 CT、激素受体状态及 ILRR 部位进行分层。激素受体阳性 ILRR 患者接受辅助内分泌治疗，镜下切缘阳性患者强制接受放疗，可选抗人表皮生长因子受体 2 靶向治疗。主要研究终点为无病生存期（disease-free survival, DFS）、总生存期和无乳腺癌间期。结果 年 8 月至 年 1 月期间，共纳入 162 例乳腺癌患者，其中 58 例为 ER 阴性 ILRR 患者，104 例为 ER 阳性ILRR 患者。中位随访 9 年的结果显示，在 ER 阴性患者中观察到 27 例 DFS 事件，在 ER 阳性患者中观察到 40 例。ER阴性 ILRR 患者 DFS 事件风险比（hazard ratios, HR）为0.29（95% 可信区间 [confifidence interval, CI]，0.13-0.67；CT 组和未接受 CT 组 10 年 DFS 分别为 70% 和 34%），而 ER 阳性 ILRR 患者 DFS 事件 HR 为 1.07（95% CI，0.57-2.00，CT 组和未接受 CT 组 10 年 DFS 分别为 50% 和 59%） （P相互作用 = 0.13）；无乳腺癌间期的 HR 分别为 0.29（95% CI，0.13-0.67）和 0.94（95% CI，0.47-1.85）（P相互作用 =0.034）；总生存期的 HR 分别为 0.48（95% CI，0.19-1.20）和 0.70（95% CI，0.32-1.55）（P 相互作用 =0.53）。在校正 ILRR 部位、既往 CT 情况和初始手术间期的多变量分析中，三个研究终点的结果是一致的。结论CALOR 试验的最终分析证实了 ER 阴性的 ILRR 切除术后患者接受 CT 疗效显着，而 ER 阳性的 ILRR 患者接受 CT 并无疗效。J Clin Oncol 36:1073-1079. © by American Society of Clinical Oncology