内分泌疾病与非酒精性脂肪性肝病
审稿人：罗樱樱
发言人：
高鑫教授
撰写人:
卞华
在中国医师协会内分泌代谢专科分会年会上，来自复旦大学附属中山医院的高鑫教授做了题为“内分泌疾病与非酒精性脂肪性肝病”的学术报告。
非酒精性脂肪性肝病（NAFLD）是一个疾病谱，与糖尿病、心血管疾病、慢性肾病、肿瘤等均密切相关。越来越多的研究发现内分泌疾病也可以与NAFLD密切伴随，包括：垂体、甲状腺、胰腺、肠道、性腺、肾上腺、脂肪及骨骼等的病变，部分患者甚至发展为非酒精性脂肪性肝炎（NASH）和肝硬化。
高鑫教授分别就2型糖尿病、生长激素缺乏、甲减与NAFLD的关系进行了详细讲述：
1.2型糖尿病与脂肪肝：糖尿病的代谢状态和NAFLD的病理之间存在复杂的相互作用， NAFLD增加2型糖尿病的风险，而糖尿病患者中NAFLD的患病率也明显高于普通人群。复旦大学附属中山医院对于糖代谢异常人群的肝脏病理研究显示，随着糖代谢恶化，NASH、纤维化的检出率也显着升高，糖尿病患者中进展性纤维化的比例高达57.8%，远远高于NGT 34.6%。
2. 生长激素缺乏与脂肪肝：成人中生长激素（GH）和胰岛素样生长因子-1（IGF-1）缺乏促进NAFLD发生，并导致NASH形成和向纤维化进展。GH/IGF-1生理作用广泛，GH作为一种主要的代谢激素，参与优化身体组成，调节能量和物质代谢。GH在肝脏中可改善肝细胞内甘油三酯集聚，而IGF-1降低氧化应激、改善线粒体功能，延缓纤维化进展。成人中生长激素缺乏者NAFLD/NASH、肝硬化发病率高，肝脏疾病导致的死亡风险增加，有病例报告显示，给予垂体功能减退患者GH替代治疗，脂肪肝可以得到改善。但是目前成人中生长激素缺乏的比例如何，将来是否将生长激素用于NAFLD/NASH治疗还有待于探讨。高鑫教授同时分享了一例21岁男性患者的病例，该患者因体重增加8年，肝功能异常2年入院。该患者9岁时因鼻咽癌放疗导致生长激素缺乏，9岁前身高如常人，13后身高增长缓慢，除外了饮酒和各种病毒性肝炎和药物性肝炎以及自身免疫性肝损害及遗传性疾病。因为反复肝功能异常伴有进展迅速的肝硬化，进行肝脏病理检查，结果显示：脂肪肝、肝硬化，加深了我们对生长激素缺乏所致的NAFLD的认识。
3. 甲减与脂肪肝：甲减与NAFLD密切相关。无论临床、亚临床甲减均促进NAFLD发生发展。研究显示，TSH每增加1U/L,NAFLD患病率增加20%。TSH水平增高是NAFLD患者NASH的独立危险因素。甲状腺激素（TH）是肝脏脂质代谢的重要激素，即增加肝脏脂肪合成，也促进脂质氧化及产生活性氧（ROS）。甲亢时，往往出现肝功能异常，甲减时肝脏脂肪分解减弱，肝细胞摄取游离脂肪酸（FFA）减少、增加肝脏脂肪沉积。TH在肝脏以自主模式调节脂质代谢，TH受体不同亚基（THRα，THRβ）分别调节肝脏不同脂代谢，但是肝脏主要表达THRβ。TH诱导肝脏脂肪合成的相关基因及转录因子，参与自噬和线粒体氧化-磷酸化，促进酮体产生，诱导胆固醇反向转运，因此，将TH类似物作为治疗NAFLD/NASH 药物是研发的一个方向。研究发现，T3、THRβ选择性激动剂（如GC1、GC24、KB141、MB07811、KB2115、MGL3196等）、甲状腺激素代谢产物（T2、T1AM）可以改善脂代谢紊乱，部分药物可能对脂肪肝有效。高教授详细介绍了迄今为止选择性THRβ激动剂药物研发现状相关的动物及临床研究结果。研究显示，THRβ激动剂虽然改善肝脏脂肪变性，但目前尚未证实TH及类似物对动物或人类NASH改善的作用，但是该类药物TH类似物具有治疗NAFLD药物的研发前景。
总之，临床上多种内分泌疾病可以伴随脂肪肝的发生，在考虑NAFLD/NASH传统危险的同时，要寻找是否伴有内分泌疾病的线索。多种内分泌疾病调控肝脏脂质代谢，在经典内分泌激素和通路上探索治疗NAFLD/NASH的药物靶点有很好的前景。
