编者按：当新药的生物标志物仍不明确，或者不具备检测条件的情况下，对临床特征的总结归纳，无疑是我们“分类治疗”的重要依据。在本期“曼话乳癌”中，大连医科大学附属第二医院李曼教授将为我们梳理常见的乳腺癌临床特征，以指导绝经后晚期HR+/HER2-乳腺癌患者的一线治疗选择。辨“征”施治，为患者选择最安全、有效的治疗，也是延续患者幸福生存的重要环节。
近年来，随着新药不断问世，化疗和内分泌治疗成为HR+/HER2-晚期乳腺癌一线治疗利器。然而，HR+/HER2-晚期乳腺癌的治疗需要考虑患者诸多的临床特征，包括HR和HER2的表达情况、既往治疗方案和毒性、DFI（无病间歇期）、肿瘤负荷（转移灶部位及数目）、生理年龄、ECOG体能状况评分、绝经状态等。如何在上述纷繁复杂的特征中把握至关重要的信息，结合浩如烟海的循证医学数据来合理进行晚期乳腺癌一线药物的排兵布阵成为困扰临床医生的难题。笔者认为，在临床实践中应重点抓住患者“既往内分泌治疗敏感性”及“肿瘤转移负荷”两种特征来辨“征”下药，或许是个明智的选择。
1.内分泌敏感/耐药的判定
版《中国晚期乳腺癌临床诊疗专家共识》、版《CSCO乳腺癌诊疗指南》对于内分泌耐药的定义进行了详细地叙述，将内分泌耐药分为原发性和继发性内分泌耐药。其中，继发性内分泌耐药包括了非敏感复发的患者，这部分患者指的是完成辅助内分泌治疗但在停药后的1年内出现疾病复发。随着对一线内分泌治疗的深入了解，内分泌敏感人群的特征也逐渐明朗，包括：（1）内分泌敏感复发，指的是完成辅助内分泌治疗且在停药1年后出现疾病复发；（2）无内分泌治疗背景，包括晚期乳腺癌未经任何内分泌治疗以及根治术后未接受辅助内分泌治疗的复发人群。上述分类让我们对内分泌耐药性的判定井井有条（图1）。
2.原发性内分泌耐药的治疗策略
根据版《中国晚期乳腺癌临床诊疗专家共识》，对于不适合内分泌治疗的患者，可先行化疗，在疾病得到有效控制后再给予维持治疗。这种治疗策略虽然尚未在随机临床试验中进行评价，但在临床实践中被广泛应用。近年来随着以CDK4/6抑制剂为代表靶向药物的问世，内分泌联合靶向在原发性内分泌的治疗领域中呈现出令人欣喜的势头，相关内容将另辟文章进行分析探讨。
3.继发性内分泌耐药的治疗策略对于继发性内分泌耐药人群，鉴于其既往内分泌获益时间相对较长，在大多数临床研究中，研究者把继发性内分泌耐药人群定义为既往内分泌治疗敏感，因此，我们将继发性内分泌耐药与内分泌敏感人群一并讨论。临床中仅仅对患者判定继发性内分泌耐药是微不足道的，我们更应该考虑肿瘤转移负荷，根据是否合并内脏转移选择HR+/HER2-晚期乳腺癌一线治疗策略。
3.1伴有内脏转移的HR+/HER2-晚期乳腺癌一线治疗策略
对于合并内脏转移的晚期乳腺癌，首先要判断是否存在内脏危象。依据指南及专家共识，对于肿瘤快速进展、内脏转移广泛或症状明显、存在内脏危象、需要快速减轻肿瘤负荷的HR+/HER2-晚期乳腺癌，应先给予化疗等更有效的治疗以控制肿瘤病情。而对于无症状、肿瘤负荷不大的内脏转移患者，可以优先选择内分泌治疗。然而在众多内分泌治疗药物中如何进行优选，还要结合患者既往对内分泌治疗反应性才能优中选优。
3.1.1氟维司群与AI比较
在FALCON研究中，入组均是既往无内分泌治疗背景，包括初诊晚期未经内分泌治疗以及辅助阶段未使用内分泌药物的人群，氟维司群与阿那曲唑相比，整体人群mPFS为16.6个月vs13.8个月（HR值0.797；95%CI：0.637~0.999；P=0.0486），是一个阳性结果，然而内脏转移亚组的mPFS时间分别为13.8个月 vs 15.9个月（HR值0.99；95%CI：0.74~1.33），差别无统计学意义（图2）。因此，对于符合上述特征的内脏转移的HR+/HER2-绝经后晚期乳腺癌患者，氟维司群及AI类药物均可作为一线治疗的选择用药。
3.1.2 AI联合CDK4/6抑制剂与AI比较
PALOMA-2、MONARCH-3、MONALEESA-2研究数据显示，对于内分泌敏感人群（初诊晚期未经内分泌治疗及内分泌敏感复发），AI类药物联合3种不同的CDK4/6抑制剂，均可改善整体人群的mPFS，提高客观缓解率（图3）。
以PALOMA-2研究为例，来曲唑联合Palbociclib较来曲唑单药，整体人群的mPFS为27.6个月对比14.5个月（HR值0.58；95%CI：0.46~0.72；P<0.001）。对于内脏转移亚组，联合组能够改善内脏转移亚组的mPFS时间，由12.9个月延长到19.3个月，疾病进展风险降低37%（HR值0.63；95%CI：0.47~0.85；P<0.005）（图4）。据此，对于HR+/HER2-绝经后的内分泌敏感晚期乳腺癌患者，即便合并内脏转移，AI联合CDK4/6抑制剂是一种可行的联合方案。
3.1.3 氟维司群联合CDK4/6抑制剂与氟维司群比较
MONALEESA-3研究所纳入的人群包括内分泌敏感和内分泌耐药两部分，并且大约60%为内脏转移，对于整体人群，氟维司群联合Ribociclib，较氟维司群单药，mPFS为20.5个月vs12.8个月（HR值0.59；95%CI：0.48~0.73；P<0.001）；对于内分泌敏感亚组，联合组与对照组相比，mPFS分别为未达到vs18.3个月（HR值0.58；95%CI：0.42~0.80），生存获益进一步提高（图5）。
PALOMA-3研究所纳入的均是内分泌耐药人群，包括辅助内分泌治疗中或结束辅助内分泌治疗1年内复发、以及晚期乳腺癌内分泌治疗进展。在该研究中，氟维司群联合Palbociclib，与氟维司群单药相比，整体人群的mPFS时间为11.2个月vs4.6个月（HR值0.46；95%CI：0.36~0.59；P<0.0001）。分层分析数据显示，联合组能够使内脏转移亚组的mPFS时间，由对照组的3.5个月显著提高到8.0个月（HR值0.47；95%CI：0.34~0.63）（图6）；同时，对于继发性内分泌耐药人群，联合组的mPFS可以达到10.2个月（HR值0.42；95%CI：0.32~0.56）。由此可见，对于伴有内脏转移的内分泌敏感及继发性内分泌耐药人群，氟维司群联合CDK4/6抑制剂亦是一种可行的一线内分泌治疗方案。
综上，HR+/HER2-绝经后晚期乳腺癌合并内脏转移的晚期一线策略总结如下（图7）：
3.2非内脏转移的HR+/HER2-晚期乳腺癌一线治疗策略
依据版《中国晚期乳腺癌临床诊疗专家共识》、版《CSCO乳腺癌诊疗指南》，对于病变局限在乳腺、骨和软组织等非内脏转移，可以优先选择内分泌治疗。
3.2.1氟维司群与AI比较
FALCON研究所纳入的人群既往无内分泌治疗背景，包括初诊晚期未经内分泌治疗以及辅助阶段未使用内分泌药物的无内脏转移人群，mPFS为22.3个月vs13.8个月（HR值0.592；95%CI：0.419~0.837），生存优势进一步提升（图8），提示对于符合上述特征的绝经后人群，氟维司群单药优于AI是一线优选方案。
3.2.2 AI联合CDK4/6抑制剂与AI比较
PALOMA-2研究中，来曲唑联合Palbociclib对比来曲唑单药，非内脏转移亚组人群的mPFS为35.9个月vs17个月（HR值0.50；95%CI：0.36~0.70；P<0.0001），仅骨转移亚组人群的mPFS为36.2个月vs11.2个月（HR值0.36；95%CI：0.22~0.59；P<0.0001）（图9）。因此，对于内分泌敏感人群，AI联合CDK4/6抑制剂开启了一线内分泌治疗的新纪元。
3.2.3 氟维司群联合CDK4/6抑制剂与氟维司群比较
MONALEESA-3研究中，有大约21%的人群为单纯骨转移，结果显示，对于内分泌敏感人群氟维司群联合Ribociclib能够显著降低单纯骨转移人群的疾病进展风险（HR值0.379；95%CI：0.234~0.613）。在PALOMA-3研究中，对于继发内分泌耐药并伴有非内脏转移人群，氟维司群联合Palbociclib能够使mPFS时间从5.6个月提升到11.2个月（HR值0.43；95%CI：0.28~0.67）（图10）。因此，氟维司群联合CDK4/6抑制剂可作为内分泌敏感及继发内分泌耐药（包括非敏感复发）的非内脏转移HR+/HER2-晚期乳腺癌的一线治疗方案。截止目前，CDK4/6抑制剂在内分泌敏感人群中无论联合AI还是氟维司群都获得比较好的疗效，然而临床中更期待寻找最佳搭档，也许PASIFAL研究能够给我们一个比较满意的答案，让我们拭目以待！
综上，HR+/HER2-绝经后晚期乳腺癌合并非内脏转移的晚期一线策略总结如下（图11）：
4.总结及展望总体来说，对于HR+/HER2-绝经后晚期乳腺癌一线治疗，临床实践中应将既往内分泌治疗的敏感性与肿瘤转移负荷珠联璧合，辨“征”施治（图12），依据不同人群物尽其用，“幸福”地选择内分泌治疗与化疗两种武器， 达到细水长流、延年益寿的治疗目的。
专家简介
李曼
医学博士，教授，博士研究生导师
大连医科大学附属二院乳腺肿瘤内科主任
辽宁省百千万人才百人层次
中国肿瘤临床学会理事
中国抗癌协会乳腺癌专业委员会委员
中国临床肿瘤学会乳腺癌专家委员会委员
辽宁省医学会肿瘤分会副主任委员
辽宁省抗癌协会癌症与姑息康复医学会候任主委
中国医药教育协会乳腺疾病专业委员会沈阳学组副主任委员
中国研究型医院学会精准医学与MDT专业委员会乳腺学组副组长
徐岭植
医学博士，主治医师
毕业于大连医科大学，取得肿瘤学专业博士学位，毕业后就职于大连医科大学附属第二医院肿瘤内科，现从事乳腺肿瘤的临床诊治及研究工作。迄今共承担国家自然科学基金1项、省市级课题3项、附属二院博士启动基金1项，在国内外各级刊物上发表学术论文多篇，其中SCI论文5篇，累计影响因子27.007。担任中国抗癌协会整合肿瘤学分会青年委员会委员，曾获“‘聚焦临床研究进展’中国最具潜力青年肿瘤医生10强”、“CBCS乳腺肿瘤学科菁英赛专业辩论赛东北赛区冠军及最佳辩手”、“‘泰然而立·话沙聚贤’乳腺病例赛全国总决赛冠军”等。
（来源：《肿瘤瞭望》编辑部）
