缬沙坦氢氯噻嗪片

缬沙坦氢氯噻嗪片

【生产厂家】北京赛科药业有限责任公司

【批准文号】国药准字H0206

【剂 型】片

【规 格】12.5mg(氢氯噻嗪)-80mg(缬沙坦)

【医保类型】

【国家基本药物】否

【英文名】Valsartan and Hydrochlorothiazide Tablets

【汉语拼音】Xieshatan Qinglüsaiqin Pian

【主要成分】本品为复方制剂，其组分为:缬沙坦和氢氯噻嗪

【性状】本品为类白色片。

【药理毒理】

缬沙坦 血管紧张素I在血管紧张素转换酶(ACE)作用下形成血管紧张素II(AGII)，AGII是肾素-血管紧张素-醛固酮系统(RAAS)的重要活性成分，与各组织细胞膜上的特异受体结合发挥广泛的生理作用，包括直接或间接参与血压调节。血管紧张素II是一种强的缩血管物质，可发挥直接的升压效应，还可促进钠的重吸收，刺激醛固酮分泌。缬沙坦是一种口服有效的特异性的血管紧张素(AT)II受体拮抗剂，它选择性的作用于AT1受体亚型，与AT1受体的亲和力比与AT2受体的亲和力强20000倍。AT1受体亚型介导血管紧张素II的生理反应，AT2受体亚型与心血管作用无关，缬沙坦对AT1受体没有部分激动剂的活性。缬沙坦不抑制ACE(又名激肽酶II)，此酶使血管紧张素I转化为血管紧张素II且降解缓激肽。缬沙坦对ACE没有抑制作用，不引起缓激肽和P物质的潴留，故不易引起咳嗽。比较缬沙坦与ACE抑制剂的临床试验证实，缬沙坦组干咳的发生率(2.6%)显著低于ACE抑制剂组(7.9%)(P<0.05)。在一项对曾接受ACE抑制剂治疗后发生干咳症状的患者进行的临床试验发现，缬沙坦组、利尿剂组、ACEI组分别有19.5%,19.0%,68.5%患者出现咳嗽(P<0.05)。在对照临床试验中，用缬沙坦和氢氯噻嗪治疗的病人咳嗽的发生率为2.9%。缬沙坦对其他已知的在心血管调节中起重要作用的激素受体或离子通道无影响。缬沙坦在降低升高的血压，不影响心率。对大多数患者，单剂口服2小时内产生降压效果，4-6小时达作用高峰，降压效果维持至服药后24小时以上。在长期治疗中，治疗2-4周后达最大降压疗效，并得以维持。与氢氯噻嗪联合应用显著地增强缬沙坦的降压作用。突然终止缬沙坦治疗，不引起高血压“反跳”或其他副作用。缬沙坦不影响高血压患者的空腹总胆固醇、甘油三酯、血糖或尿酸水平。氢氯噻嗪 噻嗪类利尿剂主要作用部位是远曲小管近端。研究表明，在肾皮质存在着高亲和力的受体，其为噻嗪类利尿剂的主要结合部位和作用部位，抑制远曲小管近端的氯化钠转运。噻嗪类作用方式为抑制钠和氯离子的共转运，竞争氯离子作用部位能影响电解质的重吸收，这将直接增加钠和氯的排泄，并间接减少血浆容积，继而增加血浆肾素活性，醛固酮分泌和钾排泄，使血清钾降低。因为肾素-醛固酮系统是血管紧张素II依赖性的，联合使用血管紧张素II受体拮抗剂可减少与噻嗪类利尿剂相关的钾丢失。

【药代动力学】

缬沙坦 吸收 缬沙坦口服后可迅速吸收，其吸收量差异很大，平均绝对生物利用度为23%(23±7)，在研究的剂量范围内，药代动力学曲线呈线性。每天服用一次时，缬沙坦很少引起蓄积，在男性和女性中，血浆浓度相似。进餐时服用缬沙坦，使AUC减少48%，血药浓度峰值(Cmax)减少59%。无论是否与食物同服，8小时后的血药浓度相似。AUC或Cmax的减少对临床疗效无明显的影响，故缬沙坦可以进餐时或空腹服用。分布 绝大部分缬沙坦(94-97%)与血清蛋白结合(主要是白蛋白)，1周内达稳态。稳态分布容积约为17升。与肝血流量(30升/小时)相比，血浆清除速度相对较慢(大约2升/小时)。清除 缬沙坦以多指数衰变动力学代谢(α项半衰期<1小时，终末半衰期约9小时)。缬沙坦主要以原型排泄，70%从粪便排出，30%从尿排出。氢氯噻嗪 吸收 氢氯噻嗪口服后快速吸收，达峰时间(tmax)大约为2小时。分布和清除 氢氯噻嗪的分布和消除动力学是双指数的，终末半衰期为6-15小时。在治疗剂量范围内，AUC与剂量成比例线性增加。重复给药不改变氢氯噻嗪的动力学。每天一次给药的蓄积非常小。口服给药后氢氯噻嗪的绝对生物利用度是60-80%。95%以上的吸收剂量以原型从尿液中排泄。有报道显示，进餐可降低氢氯噻嗪的生物利用度，因改变幅度很小，没有显著临床意义。缬沙坦/氢氯噻嗪 与缬沙坦同服，可使氢氯噻嗪的生物利用度大约降低30%，与氢氯噻嗪合用不会显著影响缬沙坦的药代动力学。相互作用对缬沙坦/氢氯噻嗪的联合使用没有影响，在对照临床试验中显示，联合使用缬沙坦/氢氯噻嗪有明确的抗高血压作用，且比单独使用其中任何一种药物的作用更强。特殊临床情况下的药代动力学 肾功能不全的病人 缬沙坦/氢氯噻嗪 在肌酐清除率为30-70毫升/分钟的病人中，不需要调整本品的剂量。缬沙坦 仅有30%的缬沙坦从肾排泄，因此，肾功能不全患者不必调整剂量(对严重肾衰，见禁忌)。尚未见关于透析患者的研究，但鉴于缬沙坦与血浆蛋白高度结合，难以经透析清除。氢氯噻嗪 氢氯噻嗪的肾脏清除包括被动滤过和主动分泌入肾小管。因其清除几乎全部通过肾脏进行，因此肾功能对其药代动力学参数有很大影响(见禁忌)。对于肾功能不全的病人，氢氯噻嗪的平均血浆峰浓度和AUC增加。由于肾脏清除的降低，在肾功能衰竭的病人中(肌酐清除率为30-70毫升/分钟)平均清除半衰期为约增加两倍。氢氯噻嗪可以通过透析而清除。肝功能不全的病人 在轻度和中度肝功能不全的病人中进行的药代动力学研究显示，缬沙坦的浓度大约是健康志愿者的两倍。对于重度肝功能不全的病人没有应用缬沙坦的资料(见禁忌)。肝脏疾病并不显著改变氢氯噻嗪的药代动力学，因而不需要降低剂量。

【适应症】

用于治疗单一药物不能充分控制血压的轻～中度原发性高血压。本品不适用于高血压的初始治疗。

【用法用量】

缬沙坦单药治疗的推荐剂量80mg，每天一次，降压效果不满意时，每日剂量可增加至160mg。氢氯噻嗪的有效剂量为每日12.5～50mg，每日一次，为减少剂量非依赖性不良反应，通常只在单药治疗不能达到满意疗效时才考虑联合用药。缬沙坦的不良反应通常少见，且与剂量大小无关。氢氯噻嗪的不良反应主要为低钾血症，此种不良反应与剂量有关，其剂量非依赖性不良反应主要为胰腺炎。在缬沙坦与氢氯噻嗪联合用药过程中，需调整各药的剂量。当剂量调整满意后，可用相同剂量的本品替代联合用药。剂量调整:每片本品含有缬沙坦80mg与氢氯噻嗪12.5mg。当用缬沙坦单一治疗不能满意控制血压时，用氢氯噻嗪25mg每日一次不能满意控制血压或发生低血钾时，可改用本品(含缬沙坦80mg/氢氯噻嗪12.5mg)每次一片，每日一次，在服药2-4周内可达到最大的抗高血压疗效。本品的服用与进餐时间无关。对于轻至中度的肾功能衰竭病人(肌酐清除率≥30毫升/分钟)或轻至中度肝功能衰竭的病人，不需要调整剂量。

【不良反应】

在共包括1570名病人的两项对照临床试验中，730名病人接受缬沙坦与氢氯噻嗪的联合应用，报道的不良事件如下:

中枢神经系统 常见(＞5%):头痛(10.8%；安慰剂17.2%)，眩晕。偶见(5-0.1%):乏力，抑郁。

上呼吸道 偶见(5-0.1%):咳嗽，鼻炎，鼻窦炎，咽炎，上呼吸道感染，鼻出血。

胃肠道 偶见(5-0.1%):恶心，腹泻，消化不良，腹痛。

下尿道 偶见(5-0.1%):尿频，尿道感染。

肌肉骨骼系统 偶见(5-0.1%):手臂或腿疼痛，关节炎，肌痛，扭伤和拉伤，肌肉痉挛。

其它 偶见(5-0.1%):无力，胸痛，虚弱，病毒感染，视觉障碍，结膜炎。

产品进入市场后，曾出现一些罕见的报道，包括:血管性水肿、皮疹、瘙痒及其他过敏反应如血清病、血管炎等。

实验室检查 在使用同产品治疗的病人中，5.8%的病人可观察到血清钾降低超过20%，接受安慰剂的病人为3.3%。

下面的不良事件与单独应用缬沙坦有关，而与本品无关。罕见情况下，缬沙坦引起血红蛋白和红细胞压积降低。临床对照试验发现，缬沙坦治疗组血红蛋白和红细胞压积明显降低(＞20%)的分别占0.8%和0.4%。安慰剂组占0.1%。临床对照试验发现，缬沙坦组、ACEI组中性粒细胞减少的发生率分别为1.9%、1.6%。缬沙坦组血清肌酐、血钾、总胆素显著升高者分别为0.8%、4.4%、6%，ACEI组分别为1.6%、6.4%、12.9%。偶见肝功能指标升高。 对原发性高血压患者接受缬沙坦治疗来说，不需要特别监测实验室指标。

缬沙坦 缬沙坦临床试验中报道的其他不良事件有:偶见(5-0.1%):关节痛，胃肠炎，神经痛。仅见一例血管神经性水肿报道。未证明与缬沙坦治疗存在因果关系。

氢氯噻嗪 在接受单一噻嗪类利尿剂(包括氢氯噻嗪)治疗的患者中，报道的不良反应如下，多数病人应用的剂量高于本品中的剂量:电解质和代谢紊乱(参见注意事项)常见(＞5%):低钾血症。偶见(5-0.1%):低钠血症，低镁血症和高尿酸血症。罕见(<0.1%):高钙血症，血糖升高，糖尿和糖尿病恶化。极罕见:低氯性碱中毒。皮肤偶见(5-0.1%):荨麻疹和其它类型皮疹。罕见(<0.1%):光敏感症。极罕见:坏死性血管炎，急性中毒性表皮松解症，红斑狼疮样反应，皮肤红斑狼疮复发。胃肠道偶见(5-0.1%):食欲不振，轻度恶心和呕吐。罕见(<0.1%):腹部症状，便秘，腹泻，胃肠道症状。极罕见:胰腺炎。肝脏罕见(<0.1%):肝内胆汁郁积或黄疸。心血管系统偶见(5-0.1%):体位性低血压，酒精、麻醉或镇静剂可使其加重。罕见(<0.1%):心律失常。中枢神经系统罕见(<0.1%):头痛，眩晕或光-头痛，睡眠紊乱，抑郁，感觉异常。感觉器官视觉障碍，尤其是在治疗的前几周。血液罕见(<0.1%):血小板减少症，偶伴紫癜。极罕见:白细胞减少，粒细胞减少，骨髓抑制，溶血性贫血。其它偶见(5-0.1%):阳痿。极罕见:过敏反应，包括肺炎和肺水肿的呼吸道症状。

【禁忌】

(1)对本品中的任一成分或磺胺衍生物过敏。(2)妊娠(见妊娠和哺乳)(3)严重的肝脏衰竭，胆汁性肝硬化或胆汁郁积。(4)严重的肾脏衰竭(肌酐清除率<30ml/min)或无尿。(5)难治性低钾血症、低钠血症或高钙血症和症状性高尿酸血症(痛风或尿酸结石病史)。

【注意事项】

血清电解质变化 与保钾利尿剂、补钾制剂、含钾的盐替代物或其它可以增加血钾水平(如肝素)的药物合用需要小心。因而应当定期监测血钾水平。噻嗪类利尿剂与低钠血症和低氯性碱中毒有关。噻嗪类药物可通过增加肾脏镁的排泄而引起低镁血症。钠和/或血