看到赵和玉提到一管血检查癌症的事，正好我也了解一些，就来跟大伙聊一聊相关话题吧。
我这个假期参与了一个用DNA甲基化检测检查五大癌症（肺癌、胃癌、食道癌、肝癌和结直肠癌）的项目，看临床数据准确度喜人，也过了CFDA、FDA和CE的审核，可以说是这些年在癌症早筛上人类取得的一个重大突破，使得简单便捷的癌症早期预防不再是奢望。
这个项目的成功主要归功于液体活检的出现以及表观遗传学的发展，尤其是对基因甲基化的研究。那么就简单聊聊二者吧。
液体活检
去医院做检查时，有的时候需要去做活检来明确有无病变，这是临床医生下诊断所需依据中重要的一部分，比如我以前常聊的阴道镜检查、醋白试验，比如有的病人需要做腰穿，比如有的人切出来的囊肿需要剖开来明确是何种病变。举个例子，我以前在知乎上被人询问过HPV高危型感染，后来她复查时活检检查到低级别鳞状上皮内病变，这个就属于需要注意的情况，有可能会发展为宫颈癌。所以说，活检可以直观反映病灶的情况，方便确诊。
然而活检不是万能的，对于癌症患者，普通的活检有几个问题：
1、不少癌症患者无法达到手术的指标
现在很多人检查出癌症就已经是中晚期了，身体状况很多都无法满足上台的标准。毕竟活检大多还是有创口的，对人体造成的压力还是不容忽视的。
2、普通活检无法做到实时、全面检测肿瘤变化
活检只是取很小一部分组织去检查而不是全摘下来，然而不少肿瘤中，不同组织间还是有不小差异的。同时，肿瘤是处在不断变化中的，不可能时时刻刻患者都在做活检取组织监视，因此对于癌症患者来说普通活检的准确度可能会下降一些。
3、疼痛有的时候很难忍受啊啊啊啊啊啊啊啊
对于一些消化道癌，比如胃癌、结直肠癌等，往往需要胃镜肠镜，胃镜还好，这两年有了胶囊胃镜，虽然花费高但疼痛少了很多，但肠镜。。
除了 这些，一般去医院检查癌症，一般CT、MRI等都是跑不掉的，这种检测，一般肿瘤到了能明显看出来的地步时往往都晚了，再加上这些检测非常考验影像科与临床医师的水平，误诊的情况时有发生。
在这些问题面前，液体活检就脱颖而出了。液体活检主要依靠检测分析人的体液中不同的成分及其理化性质来判断人体内部的病变。也就是说，抽点血就可以检测体内究竟发生了什么。目前主要应用在癌症早筛以及产前检查上。今天主要讲癌症早筛，产前检查咱就略过咯。
在聊液体活检在预防癌症上的应用前，咱还得简单聊聊基因甲基化的问题。
基因甲基化
众所周知，基因决定了我们生物的种种性状，它决定了我们是高是矮，是胖是瘦等等。然而，正如我们的高铁飞机需要人工去调度，我们需要一定的方式来调控基因的表达来确保机体在合适的时间做正确的事。近些年，基因表达的调控方式一直是生物学上研究的热门之一，其中一项就是基因甲基化。
大量实验证明，DNA甲基化能关闭一些基因，而去甲基化则诱导基因的重新表达。基因甲基化简单说就是给碱基加了个帽子，导致染色质结构、DNA构象、DNA稳定性、与DNA和蛋白质互相作用方式等改变，结果就是导致一些基因无法表达。
通常情况下，基因甲基化发生在启动子中的CpG岛上。CpG其实就是胞嘧啶-磷酸-鸟嘌呤的简写，如果CpG在一段序列中大量出现，我们称其为CpG岛。通常情况下，CpG岛会在基因的启动子、外显子上大量出现，因此其在基因的表达调控上有着非常重要的意义。
回归到甲基化上。目前发现的人体内的基因甲基化就是出现在CpG岛中的胞嘧啶的5号位上。由于CpG岛多出现在基因的转录起始位置，一旦这种甲基化大量出现，就可能导致其他与转录相关的酶无法与DNA结合，进而导致基因沉默。比如组蛋白H1与CCGG序列的甲基化DNA与非甲基化DNA形成复合体时，两种复合体构象往往不一样。如果甲基化程度足够深时会发生B-DNA向Z-DNA的转变。由于Z-DNA结构较紧，许多与转录有关的蛋白质无法与DNA中响应的位点结合，从而导致转录无法发生。
研究表明，启动区域的DNA分子上甲基化密度与基因转录受抑制程度有关。对于启动子强度较弱的，不需要多少甲基化就可使基因无法表达。对于一些启动子强度较高的来说，其可以在一定程度上有转录活性，但如果甲基化程度进一步加深，启动子将仍不具备转录活性。
简单来讲，如果把“DNA→RNA→蛋白质”这个过程比作一条电路，DNA是开关，RNA是电线，蛋白质是电灯泡（不要在意电源），正常情况下开关闭合（DNA正常表达），灯泡是亮的（蛋白质正常合成）。当给开关刀头套上橡胶套（DNA甲基化），此时闭合开关就相当于开关处断路，灯泡不亮（表达产物不出现）。
现在话题回归到液体活检在癌症筛查上的应用。
在我们正常的细胞中存在原癌基因和抑癌基因。正常情况下原癌基因不表达，抑癌基因表达。然而在对DNA甲基化的研究中我们发现，癌细胞中抑癌基因往往不表达，而原癌基因表达活跃。在对基因甲基化的研究中我们发现，在癌细胞中，其细胞内甲基化程度整体降低，但抑癌基因启动子区域甲基化程度大幅升高。由此，我们不难推导出DNA甲基化与细胞癌变间有着密不可分的关系。
现在我们知道在癌细胞中，特定基因可能会发生甲基化，但如何去检测呢？这时候就需要液体活检了。
在癌细胞的发展中必然伴随着旧的癌细胞的死亡。当癌细胞裂解时，细胞中的DNA便会释放入人体内环境，随着血液在人体内循环，直到被人体降解。一般我们称这种DNA叫ctDNA(Circulating tumor DNA)。由于这种DNA在人体内大概只能存在2h左右，因此我们监测到的这种DNA实际上都是癌细胞刚刚裂解完时释放出来的，其携带了癌细胞较为完整的信息，因此可以作为一种指标来实时监测体内癌细胞的变化。
除了ctDNA，CTCs也是我们监测的对象。CTCs（circulating tumor cells），循环肿瘤细胞，是原发癌或转移后的新生癌上脱落下来的癌细胞，也包含了较为完整的癌细胞信息，因此也可以用于监测体内癌细胞的状态。不过CTC可能更多用于治疗后监测体内有无转移癌细胞的指标而非早期筛查的指标，因为在早期人体内部很难发现CTC，然而此时ctDNA早已出现在血液中了。因此实际应用中，我们往往采用的是检查ctDNA。至于具体检测方式，我参与的项目是利用MSP或BSP技术用qPCR检测甲基化水平，具体要解释起来就会太过专业化了，因此就不多展开了。
像我接触的这个项目，做早筛主要的方向是DNA甲基化+蛋白标志物监测，比如基因有SEPT9、SHOX2等，蛋白标志物有AFP、CEA等。由于使用的Marker较多，所以准确度很高，按我们boss的说法保证三次以上检查漏检率不超过1%，目前也在国内有推广相关的服务。
换句话说，甲基化检查可以在癌变早期，甚至是分子层面发生癌变时就可以检测出。超早期的检出也使得治疗有了更多方式，比如仅仅是分子层面上发生病变，可以采用药物或者改变生活习惯的方式尝试逆甲基化。如果只是早期，撑死就是一个小手术切除结节、息肉或其他的，花费不会很高。可以说这项技术能大幅降低癌症治疗的费用。
近些年国内基因检测浪潮迭起，然而基因检测实际上往往是基因测序，只能反映概率而不能做到实时监测。最着名的例子莫过安吉丽娜朱莉
电影《史密斯夫妇》，可以说曾深深刺激到年幼的我（笑）
因为通过测序发现，其患乳腺癌和卵巢癌的风险较高，因此朱莉选择切除了乳腺这样一种比较“强硬”的预防手段。不过个人认为，基因检测预防患病风险固然有优点，但像这种一刀切的做法到底好不好呢？如果我们能做到实时监测体内细胞癌变的情况，早发现早治疗，我们付出的代价会不会小一些呢？
液体活检+DNA甲基化检测技术的出现可以说是揭开了预防癌症的新篇章，使得癌症的人性化早筛不再是梦想。相信在不久的未来，这项现在还不是很出名的检测方式能成功推广向大众，为人类大健康事业添砖加瓦！
9月5日晚
补充一下吧，之前写的时候口气有点太过火了。
任何一种检查都没法达到100%的程度，每种检查方式也各有优劣，谁直接替代谁肯定是不可能的。关于液体活检做癌症早筛，其优势是便捷、无创、可以做到超早期查出，但这也只是一种指标，一种服务于临床诊断的指标，具体确诊依旧要到医院去进行更详细的检查。而且这项技术，尤其是在癌症预防上的应用实际上是近几年才火热起来的，技术的推广依旧是一个难点，要想真正推广开来，加入日常体检之类的可能还需要很长时间。只能说，这项技术是很好的，但如何更好地适用于大众，我们依旧有很长一段路要走。
