刚刚过去的几个月，南方医科大学南方医院侯金林教授带领的课题组陆续有5篇文章被肝病领域国际知名期刊接收。这些研究是在该团队近沉淀建成的乙肝队列的基础上，聚焦乙肝研究领域亟待解决的问题，针对乙肝疗效、安全停药、功能性治愈及相关病毒学和基因组学等方向而取得的成果。
1 公布全球恩替卡韦疗效和安全性数据
REALM研究是在全国24个国家299个中心开展的国际上样本量最大、随访时间最长的一项前瞻性、随机、开放标签的观察性研究，对12 378例乙肝患者随访近，研究结果证实：接受ETV或其他口服抗病毒药物治疗的患者的肝脏和非肝脏相关的临床终点事件发生率相当。在中国队列的总体人群中，持续病毒学应答的受试者发生HBV相关终点事件（包括肝癌）的风险较低。
2 发现与乙肝患者功能性治愈相关的基因位点
前期研究发现位于STAT4基因上的变异位点（rs7574865）与慢性乙型肝炎(CHB)进展为肝癌的风险显着相关【Jiang DK, Nature Genetics ;45(1):72-5】。课题组进一步基于四个多中心随机对照临床试验，发现在聚乙二醇干扰素α治疗中，STAT4基因上的变异位点rs7574865与CHB患者的功能性治愈相关；而在核苷（酸）类药物治疗中，rs7574865与CHB患者的疗效无关。
3 提出乙肝安全停药新标准——HBV DNA联合RNA双阴性
目前尚无可用于指导慢性乙型病毒性肝炎（CHB）患者核苷（酸）类药物“安全停药”的满意指标。课题组基于两个独立的、共计170例前瞻性停药队列，发现并验证了停药时HBV DNA和RNA检测双阴性的CHB患者可获得较满意的停药后持续应答。基于该研究结果，未来有望开发HBV DNA和RNA联合检测试剂，并应用该指标指导患者“安全停药”。
4 证实长期病毒抑制乙肝患者ALT升高的潜在原因
随着一线口服抗病毒药的广泛并且长期使用，绝大部分慢性乙型肝炎患者获得持续的HBV DNA抑制，然而还有20%左右患者的ALT始终无法恢复正常。近期有证据显示这种情况下的ALT升高与肝脏终点事件发生风险有关。课题组在一项包含1965例接受核苷（酸）类似物治疗并取得HBV DNA检测不到6个月以上的前瞻性随访队列中，证实高BMI是乙肝病毒被长期抑制的慢性乙型肝炎患者血清ALT升高的独立相关因素。降低BMI可能有助于血清ALT恢复正常并有望进一步减少肝脏终点事件。
5 聚焦乙肝治愈新药研发新策略
因团队在乙肝治疗领域的重要影响力，侯金林教授应邀与强生制药中国新药研发部门的Gregory C. Fanning教授、法国里昂大学的Fabien Zoulim教授和新加坡Duke-NUS医学院的Antonio Bertoletti教授在Nature Reviews Drug Discovery发表了治愈乙肝的新药研发综述。文章重点阐述了乙肝治愈的可能靶点以及在研新药的研发进展，提出新的治疗策略需要达到停药后的HBsAg持续清除目标，获得功能性治愈。同时指出，病毒cccDNA、整合的HBV DNA，以及受损的HBV特异性免疫应答是当前治愈乙肝的主要挑战，当前需要进一步阐明病毒抗原的表达和慢性感染引起的特殊肝内微环境的改变机制。最终治愈乙肝可能需要联合新的抗病毒药物和免疫激动剂，同时可能需要重新评估推荐治疗的患者人群。
近年来，在国家“艾滋病和病毒性肝炎等重大传染病防治”科技重大专项的大力推动下，我国临床研究有了长足的进步，科研人员更加重视临床研究，并强烈意识到，临床研究必须循序渐进，持之以恒，将研究重点投入到建立和管理中国人的乙型肝炎研究队列和相关的临床标本库。
以上系列研究所有受试者皆来自国内外多家单位参与的历时近共同合作建立的大样本临床研究队列。基于这些临床研究队列，已在乙肝临床和转化医学领域产生丰硕的成果，分别发表在Gut、Journal of Hepatology、Hepatology等本领域顶级期刊，荣获国家科技进步二等奖和广东省科技进步一等奖，并培养了一批致力于临床队列建设的专业人才。相信未来，我国肝病学研究者将继续充分利用我国病例资源丰富的优势，通过扎实工作为我国CHB患者提供高质量的临床研究数据，进一步提升我国CHB的防治水平。
（来源：临床肝胆病杂志）
