▎学术经纬/报道
阿尔茨海默病是一种影响广泛的神经退行性疾病。据估计，全世界范围内有约5000万名阿尔茨海默病患者，且数量正随着人口老龄化而不断增加！照此趋势，到2050年，全球阿尔茨海默病患者总数将达1.5亿，在人力和财力上带来了巨大的负担。与其巨大的社会影响相比，阿尔茨海默病的疗法研发却一直不尽如人意。在过去的几十年里，几乎所有的大型临床试验均以失败告终。仅有的几款获批药物，在疾病治疗上的状况也并不让人乐观。更糟糕的是，针对β-淀粉样蛋白的一系列疗法惨遭滑铁卢，更是让研究人员们反思，最初对疾病的理解是不是错了。
▲阿尔茨海默病给全球带来了严重的健康负担（图片来源：Pixabay）
痛定思痛，在β-淀粉样蛋白假说之后，科学家们又开始寻找其他潜在的病因。其中，“炎症假说”在这几年赢得了大量关注。去年，Neuron杂志上的一项研究用大数据分析指出，病毒感染引起的炎症反应，可能是阿尔茨海默病的原因。今年另一篇发表在Science Advances的研究也发现，牙龈卟啉单胞菌（Porphyromonas gingivalis）可能是导致阿尔茨海默病的原因。这些虽然只是相关性的研究，却足以表明微生物与炎症反应是个值得探索的方向。
昨日，发表在《美国国家科学院院刊》（PNAS）上的一篇研究，则为炎症假说带来了新的依据。
“科学家们很早以前就知道炎症是阿尔茨海默病的一个驱动因素，”本研究的通讯作者之一Frank M. LaFerla教授说道：“但炎症反应非常复杂，涉及到了许多因子。”在这项研究中，这支团队发现在阿尔茨海默病患者的大脑里，一种叫做TOM1的蛋白质水平出现了急剧降低。在小鼠模型中，这一现象也同样存在。有意思的是，TOM1正是在一类炎症反应中起到关键作用的蛋白质。具体来看，人们发现一种叫做IL-1β的细胞因子与阿尔茨海默病的发病有关。这种细胞因子与它的受体主要在海马区表达，并与其受体结合，引起炎症反应。要知道，海马区可正是掌控记忆的地方！先前的研究也发现，在阿尔茨海默病患者的大脑中，IL-1β的水平有所上调。会不会就是这些细胞因子在大脑里捣乱？
▲在阿尔茨海默病患者（蓝色）的大脑中，TOM1的水平明显降低（图片来源：参考资料[1]）
这个问题尚有待证实。不过，TOM1的作用恰恰是把这些“可能捣乱”的细胞因子给抓起来。它会将IL-1β及其受体带到胞内体（endosomes）进行降解，让IL-1β介导的免疫反应不会变得过于强烈。所以，在阿尔茨海默病患者的大脑中，TOM1的水平出现下调，很有可能是助长了炎症反应的气焰，影响了大脑的功能。后续的研究也表明，用RNA干扰的方法抑制TOM1的表达后，炎症反应果然得到了增强。更有意思的是，在TOM1的表达量下降后，阿尔茨海默病模型的小鼠大脑内，β-淀粉样蛋白真的变多了！此外，这些小鼠的认知能力也出现了衰退。
▲TOM1的水平（绿色：过表达；蓝色：RNA干扰抑制）会影响β-淀粉样蛋白的多寡
▲TOM1的水平（绿色：过表达；蓝色：RNA干扰抑制）会影响β-淀粉样蛋白的多寡（图片来源：参考资料[1]）
