导读：二甲双胍是使用最广泛的2型糖尿病治疗药物，有研究表明其可能还具有延长生物体寿命的作用，但背后机制尚不明确。来自英国和德国的研究团队发现，二甲双胍能否延长寿命与肠道细菌以及饮食习惯密切相关，这篇论文于8月29日发表在Cell杂志。近日，来自加拿大的三位学者于Nature Reviews Endocrinology发表了一篇评论性文章，就此项研究发表了看法，并提出了两个需要解决问题。
二甲双胍——最熟悉的陌生人？
在过去的60年中，二甲双胍一直被广泛用于2型糖尿病的一线治疗。临床前动物模型研究表明，二甲双胍能够带来多种降糖外获益，其中不乏对于多种癌症和神经功能障碍的益处，并且一些研究发现，二甲双胍的使用与秀丽隐杆线虫和啮齿类动物的寿命延长有关，这些发现为在ClinicalTrials.gov上注册的1500多个临床试验奠定了基础。不过，尽管进行了广泛研究，二甲双胍发挥众多作用的机制仍不明了。之前较为统一的是观点是，二甲双胍的有益作用可能与抑制线粒体代谢（调节AMPK、sirtuins和mTOR）有关。
二甲双胍除了对宿主器官有直接作用外，口服后在肠道内蓄积，还可引起细菌基因表达和代谢的改变。此外，二甲双胍改变了小鼠和人类肠道菌群的组分，而这些改变对于改善葡萄糖稳态起到了重要作用。研究表明，秀丽隐杆线虫的寿命延长需要活菌的存在，但介导这些作用的细菌效应分子仍然是未知的。
Cell揭示“谜底”
Rosina Pryor等于Cell上发表的论文试图揭开谜底。研究人员使用定植了大肠杆菌的秀丽隐杆线虫作为简化的宿主微生物群模型，让这些线虫吸收数百种不同的营养化合物，同时暴露于二甲双胍。结果显示，二甲双胍可改变线虫的代谢和寿命，但这种效应的增强/抑制会受特定的营养物质影响，不过更为重要的发现是，肠道细菌从中发挥了关键作用。简单来讲，二甲双胍通过直接作用于肠道细菌，提高经cAMP诱导的胍丁胺（精氨酸代谢产物）生成，从而改善模型生物的脂质代谢和寿命。
图1 二甲双胍诱导细菌代谢产物增加进而延长寿命
注：二甲双胍诱导大肠杆菌产生胍丁胺，可改善宿主秀丽隐杆线虫的脂质代谢水平和寿命
研究人员发现，单独加入胍丁胺能够延长丽隐杆线虫的寿命，但如果线虫处于不能产生胍丁胺的细菌中，二甲双胍则不能起到延长线虫寿命的作用。研究人员结合代谢组学、CRP调控和细菌突变分析，最终认为细菌产生的胍丁胺是介导秀丽隐杆线虫寿命延长的重要物质基础。
随后，研究人员探索了胍丁胺影响秀丽隐杆线虫寿命的机制。发现在经胍丁胺处理的秀丽隐杆线虫中，脂肪酸代谢发生了明显改善，二甲双胍的使用诱发了这些进程。nhr-49突变是线虫体内过氧化物酶体增殖物激活受体α（PPARα）功能性同源物的突变，伴有这种突变的线虫，不仅未表现出二甲双胍诱导脂肪酸代谢的改善，而且二甲双胍或胍丁胺带来的寿命延长也不明显，此外对线虫脂肪酸氧化相关酶进行药理抑制后，线虫也表现出二甲双胍寿命延长获益的不敏感。
此项研究中，秀丽隐杆线虫的脂质水平降低与经二甲双胍处理的小鼠肝脏中发生的情况类似。不过不同的是，小鼠体内发生这种作用是通过激活AMPK以及抑制脂质合成达到的，而并非通过PPARα诱导的脂肪酸氧化。此外，研究还发现伴有S-腺苷蛋氨酸合成酶（sams-1，甲硫氨酸循环中产生甲基供体所需的限速酶）突变的秀丽隐杆线虫，体内甘油三酯水平升高，并且对二甲双胍诱导的寿命延长失去了敏感性。这一发现强调了二甲双胍诱导的脂质代谢变化对寿命延长起到了重要作用。
这两个问题仍需探究
1.人类需要服用多大剂量的二甲双胍？
首先要探究的是二甲双胍的剂量问题，本研究使用的是50毫摩尔/升浓度的二甲双胍，相比在人类胃肠道中所观察到的浓度要高10倍以上。虽然在电脑模拟预测分析中，二甲双胍的使用会令体内细菌产生更高水平的胍丁胺，但仍需要进一步的直接研究来评估服用二甲双胍后，人体内胍丁胺水平的变化。此外，还需了解在目前临床用药浓度下的二甲双胍是否可以起到诱导细菌增加胍丁胺分泌的作用。
2.二甲双胍带来的血糖稳态获益是否会受到胍丁胺水平增加的影响？
体内胍丁胺的来源途径分为两种，一种是由宿主细胞代谢产生，另外一种经体内细菌代谢产生，目前普遍认为人体内的大部分胍丁胺来源于细菌代谢。胍丁胺和二甲双胍存在着许多的相似之处，例如与二甲双胍类似，大剂量的胍丁胺可降低啮齿类动物模型的血糖水平（调节机制尚不清楚），而二甲双胍能增强啮齿类动物和人类胰岛素刺激下的血管扩张和血液流动（尽管进入肌肉组织的药物水平较低），提高胍丁胺水平似乎也能带来相似获益。未来的研究需要探明，胍丁胺水平的提高是否会对二甲双胍带来的血糖稳态产生影响。
参考资料：
[1]MacNeil, L.T., Schertzer, J.D. & Steinberg, G.R. Bacteria transmit metformin-associated lifespan extension. Nat Rev Endocrinol () doi:10.1038/s41574-019-0278-3
[2]Pryor, R. et al. Host- microbe-drug- nutrient screen identifies bacterial effectors of metformin therapy.Cell 178, 1299–1312 ().
