虽然作为一种少见病，胃肠间质瘤（gastrointestinal stromal tumor, GIST）的发病率远不能与消化道更常见的胃癌、肠癌相提并论，但是由于其独特的发病机制及其卓越有效的靶向药物治疗，GIST成为这个世纪以来最经典的精准医疗背景下靶向治疗的成功典型，也吸引了一批致力于GIST临床与基础研究的学者。回顾刚刚过去的，GIST研究领域可谓精彩纷呈，部分重磅研究成果甚至可以成为GIST研究史上的里程碑。在此，《肿瘤瞭望》特别邀请上海交通大学医学院附属仁济医院曹晖教授团队从GIST领域的药物治疗、手术治疗、基础研究等方面做一综合盘点，敬请关注！
药物治疗重要进展
药物治疗始终在GIST研究领域中占据最重要的一席之地，靶向c-kit和PDGFRA一直是GIST药物治疗研发的核心策略。从甲磺酸伊马替尼成功用于第1例GIST患者并成为晚期GIST的标准一线治疗开始后，舒尼替尼和瑞戈非尼相继奠定了晚期GIST二线和三线药物的地位。在此之后的10余年来，一直没有新的药物成功成为GIST药物治疗选项。而在已经完成及正在进行的一系列研究或将改变这一现状。这些新药中，毫无疑问Avapritinib（BLU-285）和Ripretinib（DCC-2618）处于领跑地位。
Avapritinib
ASCO年会公布了Avapritinib最新的治疗数据，在121例既往治疗≥4线的转移性GIST患者中，22%的患者获得部分缓解，约有60%的患者肿瘤出现不同程度的退缩，中位肿瘤控制时间达到10.2月；在43例PDGFRA 18号外显子突变患者中，除2例患者出现肿瘤增大之外，其余患者均出现肿瘤退缩，86%患者获得肿瘤缓解，其中有6例患者达到完全缓解。中位随访10.9月时，仍有78%的患者在持续治疗有效过程中。
目前中国正在进行两项BLU-285的临床研究，其中一项是Avapritinib对比瑞戈非尼三线治疗转移性GIST的国际多中心III期临床研究（VOYAGER研究），该研究已经完成了中国及全球的入组目标，目前正在随访阶段。另一项是Avapritinib用于治疗中国不可手术切除的或转移性GIST的I/II期研究，该研究是按照国际多中心I/II期研究——NAVIGATOR的方案进行的设计，旨在评估Avapritinib用于中国人群中PDGFRA基因D842V突变的晚期GIST的一线药物治疗或用于非PDGFRA基因D842V突变的晚期GIST的三线或三线以上药物治疗的安全性及有效性。该研究目前入组即将完成。
基于Avapritinib在之前的临床研究中显示出的针对PDGFRA基因D842V突变的晚期GIST的卓越疗效及该类GIST目前无可用药物的现状，日前美国FDA已批准了Avapritinib（商品名Ayvakit）的上市，适应证为PDGFRA外显子18突变的无法切除或转移性GIST。毫无疑问，该适应症还远不足以和Avapritinib在晚期GIST中的实际应用前景相匹配，随着正在进行的临床研究的结果公布，相信Avapritinib可以早日在中国上市并获得更多的治疗适应证。
Ripretinib
4月，开发出Ripretinib的美国Deciphera公司的研究者在Cancer Cell杂志撰文，从结构、机制到酶谱、体外试验、体内试验、初期临床试验过程对Ripretinib进行了系统的介绍。Ripretinib作为一种II型激酶抑制剂，能广泛地抑制KIT和PDGFRA中的活化环突变，是一种具有“开关控制”功能的激酶抑制剂，能使活化环(或激活‘开关’)进入不活跃的构象，进而抑制所有被检测的KIT和PDGFRA突变体，。Ripretinib在临床前癌症模型以及初期临床试验中显示出的有效性也验证了Ripretinib能够抑制耐药GIST患者中的普遍性KIT突变。
9月，ESMO年会上公布了Ripretinib治疗转移性GIST的III期研究（INVICTUS）的数据，这是一项随机双盲的Ripretinib对比安慰剂四线及四线以上治疗转移性GIST的研究。主要研究终点PFS为6.3个月Vs 1.0月（p<0.0001），与安慰剂相比，接受Ripretinib治疗患者的肿瘤进展或死亡风险降低了85%，独立影像评估RR 9.4%，中位OS 15.1个月，安慰剂组6.6月，主要3-4度不良反应为贫血（9%）、腹痛（7%）、高血压（7%）。因不良反应导致治疗减量和中止的患者，分别为7.1%和23.5%。上述结果提示，Ripretinib对比安慰剂用于晚期GIST四线或以上治疗，带来PFS和OS的双重获益，且Ripretinib表现出较好的耐受性。
目前国际上正在开展一项由Deciphera公司发起的，一项随机非盲多中心III期临床研究，旨在比较Ripretinib与舒尼替尼治疗伊马替尼耐药进展的晚期GIST患者的疗效。但是遗憾的是由于入组进度远超过预期，中国没有能够参与到此研究中去。目前国内即将启动开展一项评价Ripritinib在既往治疗进展的晚期GIST患者中的有效性、安全性及药代动力学特征的单臂、开放、多中心II期临床研究，有望为国内三线治疗失败目前无标准治疗可选的晚期GIST患者带来新的曙光。
HQP1351
HQP1351是由国内创新药研发企业亚盛医药研发的原创1类新药，作为一种第三代BCR-ABL抑制剂，已在前期临床研究中显示出针对伊马替尼耐药的慢性粒细胞白血病（CML）患者具有一定疗效和可靠的安全性。由于CML与GIST在发病机制上极其相似，伊马替尼在治疗GIST之前也是先被用于CML的治疗，中山大学肿瘤医院GIST团队萌生了将HQP1351用于耐药GIST治疗的想法，并与亚盛医药共同完成了HQP1351在GIST领域的临床前验证,研究结果证实HQP1351在伊马替尼耐药的GIST患者中的具有比较强的抑制肿瘤生长的能力。在此基础之上，国内启动了HQP1351在GIST的I期临床研究，目前入组接近完成，初步提示该药具有良好的安全性，以及相当程度的抗肿瘤效应，这项研究的最终结果值得期待。
瑞戈非尼
瑞戈非尼成为GIST的标准三线治疗已有多年，但是之前高昂的价格及相对严重的不良反应限制了其在国内的临床应用。近年来随着我国医保的覆盖和不良反应管理的加强，越来越多的晚期GIST患者接受了瑞戈非尼的治疗。在过去的一年中，虽然没有关于瑞戈非尼治疗的重磅研究，但是有几个小宗病例报道或小型研究颇有价值。
NF1相关的野生型GIST普遍被认为对伊马替尼抵抗，目前并无标准的药物治疗。日本学者报道了1例合并有十二指肠GIST的神经纤维瘤1型（NF1）患者在接受了6个周期的瑞戈非尼治疗后，十二指肠GIST出现了部分代谢反应，提示瑞戈非尼可能对于此类患者有效。
GIST的标准三线治疗方案中，推荐160 mg瑞戈非尼服药3周停1周为一个疗程。但在临床治疗中因不良反应（AE）往往需要减量，或者在停药间隙出现肿瘤进展或肿瘤相关症状加重。韩国学者报道了低剂量（100mg）连续服用瑞戈非尼的有效性和安全性，提出二线治疗失败的GIST患者可推荐低剂量瑞戈非尼连续服用。这个研究有些类似于早年舒尼替尼用于GIST治疗的实践，为临床上应用瑞戈非尼提供了新的治疗选项。
GIST晚期治疗中的一个难点是肿瘤的多克隆特性和靶向药物的取舍，尤其是目前的二线药物舒尼替尼和三线药物瑞戈非尼在治疗优势靶点上具有互补性。美国学者报道了一项小型研究，对于三线治疗失败的14名GIST患者进行舒尼替尼和瑞戈非尼的序贯治疗，同时进行药代动力学和ctDNA检测。结果发现舒尼替尼和瑞戈非尼的联合用药是安全的。快速序贯应用可抑制不同KIT继发性突变的TKI具有一定的临床疗效。连续监测ctDNA可指导GIST患者的治疗。其实这种序贯疗法在目前真实世界中是存在的，但是随着之前提到的Avapritinib和Ripretinib治疗地位的确立，这种疗法的临床应用可能并不会很广泛。
其他
其他药物相关研究包括CDK抑制剂Palbociclib用于GIST的三线治疗的研究、MEK抑制Binimetinib与KIT抑制剂Pexidatinib联合用药的研究、人源化单抗ontuxizumab治疗多种实体肿瘤（包括GIST）的研究等，但是这些研究或由于样本量太小，或由于疗效并不确切，因此未能够撼动目前的药物治疗格局。
基础研究重要进展
过去的一年是我国海归学者的丰收之年，两位都曾在美国哈佛医学院Fletcher教授实验室从事研究工作的中国学者分别在不同的基础研究领域发表重磅文章，代表中国科学家在GIST研究宏图上留下了浓墨重彩的一笔。
GIST中的非经典型耐药机制
GIST对伊马替尼耐药最主要的机制是KIT继发突变，因此继发突变也是目前伊马替尼耐药机制研究的核心问题。浙江理工大学生命科学学院的欧文斌教授独辟蹊径，聚焦于伊马替尼耐药中除KIT/PDGFRA突变之外一种新的“非经典型耐药”模式，即KIT缺失表达(KIT-)。欧教授课题组通过研究发现Cyclin D1在KIT- GIST细胞系与临床标本中均特异性高表达。通过转录组测序，发现JUN在KIT- GISTs中过表达，与Cyclin D1的过表达明显相关。由此推测JUN可能通过介导Cyclin D1过表达导致KIT- GISTs对伊马替尼耐药。该研究结果将为克服KIT缺失表达导致的伊马替尼“非经典型耐药”提供可能的靶点及治疗方式。
失活突变参与GIST恶性进展
另一项重磅研究来自中国科学院-第二军医大学转化医学研究院的王跃祥教授团队。王教授从约50%的GIST携带22号染色体长臂（22q）缺失的现象，推测这些缺失很有可能通过某些抑癌基因机制促进肿瘤发生。继而运用全外显子测序，发现DEPDC5基因在GIST中频发失活突变。然后通过大量的体外细胞与动物实验证实DEPDC5失活可促进GIST肿瘤生长，DEPDC5通过抑制mTORC1通路进而诱导细胞周期阻滞抑制细胞增殖。此外，DEPDC5还可调节GIST对KIT抑制剂的敏感性，mTOR抑制剂联合KIT抑制剂在DEPDC5失活GIST患者中可能具有更好的抑瘤性。该研究结果证实DEPDC5是GIST的一个抑癌基因，其突变失活促进GIST恶性进展，有望成为潜在治疗靶点。上述研究发表在国际顶级学术期刊PNAS杂志上，该研究的重要临床意义在于为临床一部分GIST患者的精准治疗开拓了一条新路，即对于存在DEPDC5失活的GIST患者，mTOR抑制剂依维莫司联合伊马替尼或许是最佳策略。
野生型GIST诊疗进展
近年来野生型GIST的诊断与治疗始终是GIST研究领域的焦点之一，这点可以从国内外指南共识的更新轨迹窥得一斑。无论是NCCN指南还是国内专家共识，近年来更新幅度最大的内容就是野生型GIST，尤其是琥珀酰脱氢酶（SDH）缺陷型GIST。在过去的一年，仍是有数量可观的研究关注于这一类特殊类型GIST。包括烷化剂在SDH缺陷型GIST中的应用、染色体拓扑改变驱动SDH缺陷型GIST的致癌程序、SDH缺陷GIST的去分化、以及四重野生型GIST中存在的频发FGF4拷贝数增加等。
目前认为SDH缺陷型野生型GIST不能从伊马替尼治疗中获益，因此近年来如何选择适合野生型GIST靶向治疗药物成为热点。去年Clinical Cancer Research发表了一项凡德他尼（vandetanib）应用于儿童和成人琥珀酸脱氢酶缺乏型胃肠间质瘤的二期临床试验。凡德他尼是唯一跨越EGFR、VEGF和RET的靶向治疗药物。对于EGFR耐药肿瘤，凡德他尼可能会抑制HF-1a介导的VEGF通路，达到控制病灶的目的。但是试验结果显示并不理想，没有患者出现病灶CR和PR的疗效，并且在成人患者中药物耐受性不良，因此得出阴性结论。
GIST手术治疗进展
之所以称GIST的“手术治疗”而非“外科治疗”，原因在于随着技术和设备的改进，内镜医师（尤其是我国内镜医师）在内镜治疗领域正变得越来越开放，也有越来越多的内镜治疗GIST的相关研究被报道。如内镜下全层切除治疗源于固有肌层GIST的单中心回顾性研究、ESD治疗胃小GIST的单中心回顾性研究、≤5cm的原发性胃GIST内镜下切除与手术切除的安全性及预后比较等，但是需要注意的是几乎所有的内镜治疗GIST的研究都是由中国学者发表的，说明这一技术的安全性和有效性还远未得到全世界范围内的认可，从当前的指南与诊疗共识层面来说，外科手术还是GIST的标准治疗手段。国内内镜医师仍需要积累长时间的随访进行肿瘤学安全性的论证，并开展设计严谨的RCT研究以说服外科同道接受内镜治疗。
在传统手术领域，近年来目前越来越多的关注点聚焦在腹腔镜手术上。其实腹腔镜手术和内镜治疗一样经历过被质疑甚至否定。但是随着腹腔镜技术的日臻成熟和微创理念的推广，腹腔镜手术治疗GIST的接受度已经越来越高。波兰学者对＞5cm的胃GIST的腹腔镜手术治疗进行了回顾性分析，认为腹腔镜手术是安全可行的。国内陶凯雄教授团队也通过倾向性评分的方法比较了腹腔镜手术和开放手术治疗GIST的疗效，得出的结论是两者肿瘤学安全性相当，而腹腔镜手术在短期疗效上具有优势。相信随着多中心回顾性乃至前瞻性临床研究的开展，腹腔镜手术在胃GIST治疗中的优势地位将进一步得到确立。
其他
在过去的一年中，除了上述研究领域，还有不少其他GIST相关领域的研究取得了进展，如GIST影像组学、GIST危险度预测模型、GIST患者伊马替尼药物浓度等。我们也欣喜地看到越来越多的中国青年学者在国际学术舞台发出了自己的声音，如南方医院的陈韬医生可以说是国内GIST研究领域最高产的学者之一。除此以外，由中国医师协会外科医师分会胃肠道间质瘤诊疗专业委员会牵头组织国内多家中心多个临床科室共同编写的《酪氨酸激酶受体抑制剂治疗GIST不良反应处理中国专家共识》也值得关注，在过去一年中，各个专业领域的各种“专家共识”如雨后春笋般扎堆出现，可谓“乱花渐欲迷人眼”，但是这部务实的不良反应处理专家共识还是值得从事GIST临床诊疗的医务工作者认真学习。
结语
回首，GIST研究领域精彩纷呈，取得了全面性进展。GIST药物治疗方面新药辈出、值得期待，希望为患者带来更多的治疗选择。此外，GIST手术治疗、辅助技术、基础领域的研究也呈现出百花齐放的局面。希望在以及之后的、，中国的GIST研究者可以在各自的研究领域收获硕果，在国际舞台上发出越来越多的中国好声音！
特别致谢
在此特别致谢由北京大学肿瘤医院消化内科李健教授为首的Pubmed GIST文献月评小组长期以来致力于解读点评最新GIST文献，也为本文的撰写提供了宝贵的思路和素材！
专家简介
汪明教授
医学博士，上海交通大学医学院附属仁济医院胃肠外科副主任医师，担任中国医师协会外科医师分会第一届胃肠道间质瘤诊疗专业委员会委员兼秘书，中国医师协会外科医师分会第一届胃肠道间质瘤诊疗专业委员会青年委员会副主任委员，中国抗癌协会第一届胃肠间质瘤专业委员会委员，德国海德堡大学曼海姆医院肿瘤外科访问学者。从事胃肠道肿瘤尤其是胃肠间质瘤的临床诊疗与研究超过，作为主要研究者参与了多项GIST国家级及省部级科研课题，作为主要发明人申请GIST相关国内发明专利1项。在国内外杂志发表论著30余篇。
曹晖教授
医学博士、主任医师、博士生导师、上海交通大学医学院外科学教授，现任上海交通大学医学院附属仁济医院临床医学院外科教研室主任（兼大外科主任）、普外科主任、胃肠外科主任。担任中华医学会外科学分会胃肠外科学组委员，中华医学会肿瘤学分会胃肠学组委员，中国医师协会外科医师分会胃肠道间质瘤诊疗专业委员会主任委员，中国临床肿瘤学会胃肠间质瘤专业委员会副主任委员，中国抗癌协会胃肠间质瘤专业委员会副主任委员。担任国际及国内多个核心期刊杂志编委及特约审稿专家。发表论文150 余篇，其中SCI 收录近40 篇，参与《外科学》全国统编教材及多部外科专著的编写。长期从事胃癌、胃肠道间质瘤外科综合治疗的临床和基础研究，有丰富的临床诊治经验，主持并力促发展了仁济医院胃肠道肿瘤治疗的标准化、规范化、微创化和个体化综合治疗的新领域，目前是仁济医院胃癌多学科协作MDT团队首席专家。
（来源：《肿瘤瞭望》编辑部）
