第42届圣安东尼奥乳腺癌研讨会(SABCS®)于12月10-14日在美国德克萨斯州圣安东尼奥召开，SABCS大会是基础、转化和临床癌症研究专业人士的首要会议，因发表世界各地的最新乳腺癌研究数据而闻名全球。会议第一天，乳腺癌靶向治疗领域多个重磅研究公布，Ian E Krop教授在口头报告中介绍DESTINY-Breast01研究数据，研究结果同步在线发表于《新英格兰医学杂志》。
研究背景
HER2过表达或扩增发生在大约15%到20%的转移性乳腺癌患者中，基于CLEOPATRA研究结果，曲妥珠单抗+帕妥珠单抗+紫杉烷类成为HER2阳性患者的一线治疗方案。HER2阳性患者的二线标准治疗为抗体药物偶联物T-DM1，T-DM1用于经曲妥珠单抗+紫杉烷治疗后患者的客观缓解率（ORR）达43.6%，中位PFS为9.6个月。目前还没有公认的三线标准治疗，可用治疗方案的疗效有限，应答率约为9%~ 31%，PFS约为3~6个月。
Trastuzumab deruxtecan (DS-8201)是一种抗体药物偶联物，由一种靶向HER2的人源化单克隆抗体（与曲妥珠单抗有相同的氨基酸序列）、一种可切割的四肽连接物和一种有效的拓扑异构酶I抑制剂组成。该药物改善了现有抗体药物偶联物的关键特性，其药物抗体比率比T-DM1更高，约为8：3-4，同时保持了良好的药代动力学特征，其特有的四肽连接蛋白在血浆中稳定，可被肿瘤细胞中过表达的组织蛋白酶选择性裂解。与T-DM1不同的是，DS-8201释放的有效载荷很容易穿过细胞膜，可能对邻近的肿瘤细胞产生潜在的细胞毒性作用，不论是否靶基因表达如何。
在trastuzumab deruxtecan的I 期研究中（NCT02564900）， 111例HER2阳性晚期乳腺癌患者接受了该药物的治疗（5.4或6.4mg/kg），研究评估的缓解率为59.5%，中位缓解持续时间为20.7个月。在43例乳腺癌患者中，有17例HER2低表达（免疫组化评分为1+或2+，原位杂交未见HER2扩增），19例(44%)患者对治疗有应答。这表明该药物在HER2表达水平不同的转移性乳腺癌患者中均有一定的潜力，并支持更进一步的研究。基于此，我们开展了一项II期研究（DESTINY-Breast01）。
研究方法
DESTINY-Breast01是一项开放标签、单组、多中心的II临床研究，旨在评估trastuzumab deruxtecan在经T-DM1治疗后经病理学确认的HER2阳性转移性乳腺癌成人患者中的疗效和安全性。在第一部分中，研究者评估了三种不同剂量的疗效以确定推荐剂量；研究的第二部分旨在评估推荐剂量的有效性和安全性。主要的终点是独立评审委员会评估的ORR。关键次要终点包括疾病控制率、临床获益率、持续缓解时间和PFS和安全性。
研究结果
10月到9月期间，共纳入北美、亚洲和欧洲8个国家253例患者，184例患者接受了推荐剂量5.4mg/kg（图1），截止日期为8月。接受推荐剂量患者的中位年龄为55岁，23.9%患者为65岁以上。在184例患者中，有97例（52.7%）患者为激素受体阳性，接受之前治疗的中位线数为6，包括T-DM1（100%），曲妥珠单抗（100%）、帕妥珠单抗（65.8%）、其他HER2治疗（54.3%）。
图1 患者入组和研究设计
在184例接受推荐剂量（5.4mg/kg）的患者中，独立评审委员会评估的ORR为60.9%，其中，6.0%患者完全缓解，54.9%患者达到部分缓解，大部分患者的肿瘤大小相比基线时有缩小(图2A)。疾病控制率为97.3%，临床获益率为76.1%，中位至缓解时间为1.6个月，与基线后第一次成像时间相对应。
图2A 与基线相比肿瘤大小的变化
亚组分析显示了一致的缓解情况，之前接受帕妥珠单抗患者、激素受体阳性患者、阴性患者、接受T-DM1治疗后先接受的trastuzumab deruxtecan的ORR分别为64%、58%、66%和64% (图2B)。
图2B 亚组分析
中位缓解持续时间为14.8个月（图3A），所有患者和无症状脑转移（24例）患者的中位PFS分别为16.4个月和18.1个月，预计6个月和12个月的预计生存率为93.9%和86.2%，中位OS尚未达到。
图3 缓解持续时间和PFS分析
最常见的3级或以上不良事件是中性粒细胞计数下降(20.7%)、贫血(8.7%)和恶心(7.6%)，研究期间，可能有13.6%的患者与间质性肺病相关(1级或2级[10.9%]；3级或4级[0.5%]；5级[2.2%])。
研究结论
Trastuzumab deruxtecan在经治HER2阳性转移性乳腺癌患者中显示了持久的抗肿瘤活性。除了恶心和骨髓抑制外，在亚组患者中观察到间质性肺疾病，需要注意肺部症状并仔细监测。
参考文献：
S. Modi, C. Saura, T. Yamashita,et al. Trastuzumab Deruxtecan in Previously Treated HER2-Positive Breast Cancer. N Engl J Med.
