（武汉大学人民医院肿瘤中心 朱诗聪 章必成）
虽然恶性肿瘤治疗已经进入免疫治疗时代，但乳腺癌的免疫治疗却举步维艰。，在全球范围内开展的乳腺癌免疫治疗临床研究仍寥寥无几。然而，随着底III期IMpassion130研究在ESMO年会上的发表，乳腺癌才正式迈入免疫治疗时代。目前，乳腺癌的免疫治疗研究主要集中在疫苗、嵌合抗原受体T细胞（CAR-T）治疗和免疫检查点抑制剂（ICIs）等方面。如何合理选择人群和治疗模式，让更多的乳腺癌患者从免疫治疗中获益，是未来此领域的重点发展方向。
武汉大学人民医院肿瘤中心 章必成教授
疫苗
正在研究中的乳腺癌疫苗包括：第一，蛋白或多肽疫苗；第二，树突状细胞疫苗；第三，全肿瘤细胞疫苗；第四，基因疫苗。虽然这些疫苗的初步结果多为阴性，但仍然有部分患者能从中获益，提示疫苗可能是实现乳腺癌个体化治疗的优选手段。
虽然乳腺癌疫苗已开始受到关注，但目前仍有许多不足，包括：第一，对肿瘤抗原的免疫原性较低；第二，仅仅关注T细胞的活化，而对共刺激分子的关注不够；第三，忽略了肿瘤微环境造成的T细胞功能维持和效应阶段的杀伤效应；第四，仅适用于标准治疗后的无疾病状态患者等。
CAR-T
CAR-T疗法在实体肿瘤效果欠佳，目前用于晚期乳腺癌CAR-T治疗的靶点包括HER2、cMET和CEA等，相关临床研究多为I-II期。
CAR-T治疗在实体瘤中面临着许多难点和挑战，包括：第一，尽管CAR-T有着识别多个抗原的优势，但由于它仅能识别细胞表面的抗原，导致实体瘤中癌细胞抗原仅有少数被识别。如何提高对靶抗原的识别效率？第二，如何保证CAR-T细胞持久地较高水平存在于患者外周血中？第三，如何使CAR-T细胞有效靶向迁移到肿瘤部位？第四，如何武装CAR-T细胞来克服肿瘤微环境对它造成的负面影响？为了解决这些问题，开发新的识别抗原途径、联合相关细胞因子、激活共刺激信号、阻断共抑制信号、联合其他免疫疗法都是未来可行的方向。CAR-T疗法在乳腺癌中的疗效和安全还需更多的临床试验来证明。
ICIs
IMpassion130研究是一项国际多中心、随机、双盲的Ⅲ期临床研究，旨在评估Atezolizumab联合白蛋白紫杉醇一线治疗的局部晚期或转移性TNBC的疗效和安全性。研究表明，Atezolizumab联合化疗能降低意向性治疗（ITT）人群以及 PD-L1阳性人群的疾病恶化或死亡风险，显著改善PFS。这是全球首个在晚期TNBC患者人群中公布阳性结果的III期免疫治疗研究。
Pembrolizumab治疗乳腺癌的临床研究多为I-II期。，ASCO年会上报道了Pembrolizumab联合PARP抑制剂Niraparib治疗转移性TNBC的II期TOPACIO/KEYNOTE-162研究的初步结果。该研究初步证实，无论BRCA1/2突变或PD-L1状态或有无铂类药物的使用，PARP抑制剂联合PD-1单抗治疗转移性TNBC有良好的效果。
由于PD-1/PD-L1抑制剂治疗晚期TNBC的反应率较低，且主要集中于某个亚群，因此，策略性地使肿瘤微环境改变，从而调整对PD-1/PD-L1抑制剂的敏感性可能是一种行之有效的方式。
ASCO会议报道了II期TONIC研究，即Nivolumab治疗诱导肿瘤微环境改变后TNBC临床研究的第一阶段结果。这项篮式研究表明，在短期放疗或低剂量化疗诱导后进行Nivolumab治疗是有效的。
概览目前已有的临床研究数据，PD-1/PD-L1抑制剂目前仍主要应用于晚期TNBC或HER2+乳腺癌治疗当中。不同临床研究的疗效存在差异，可能原因包括：样本量较小、PD-L1定义不一致、研究目标人群基线特征差异等。因此，期待更大样本量、统一标准的临床研究带来更多循证医学证据。目前正在进行的临床研究试图在以下方面有所突破：
第一，寻找预测标志物进行精准治疗。目前与免疫治疗疗效相关的预测因子包括TILs、PD-L1、TMB和微卫星不稳定性（MSI）等。但迄今为止，除了有少量关于PD-L1与乳腺癌免疫治疗疗效关系的数据外，其余几个指标均有待进一步观察。
第二，寻找更加有效的联合治疗方案。除了化疗、抗HER-2靶向治疗和PARP抑制剂外，乳腺癌的免疫治疗还可联合放疗、CDK4/6抑制剂或第二种免疫治疗等。联合其他治疗方法、扩大样本量、进一步开展Ⅲ期临床研究是未来的研究方向。
第三，探索免疫治疗在不同分子分型的乳腺癌患者中的疗效。
第四，探索免疫治疗在新辅助及辅助治疗阶段的疗效。
免疫治疗正在引领肿瘤治疗的风向。虽然疫苗、CAR-T治疗和ICIs这三大免疫疗法取得了一定的成就，但乳腺癌的免疫治疗仍存在很多尚未解决的问题。乳腺癌的免疫学特征还需进一步探索，免疫治疗的方案还需进一步优化。随着基础研究和临床试验的全面推进，乳腺癌免疫治疗一定能够给我们带来更大的惊喜和希望。
