薛月川 蔡君婷 翻译 徐道妙 校对
摘要
恶性中风发生在患有缺血性脑梗塞的一组患者中，其特征在于由进行性水肿，颅内压升高和脑疝导致的神经功能恶化。开颅减压术（DC）是一种在难治性颅高压病例中打开“封闭盒子”即不可扩张颅骨的手术。在治疗恶性卒中患者的医疗手段中，这是一种很有价值的手术方式：几乎所有年龄组的幕上和幕下DC都能证明DC具有挽救生命的效果。这使得医生们难以决定，谁需要早期或抢先DC手术，谁可能从推迟手术中获益（直到明显的恶化迹象发生为止）。医生还必须根据术前评估，与患者的亲属确定是否可接受残疾及其所带来的生活质量下降。这种复杂的决策过程的管理需多学科共同努力，以及个体化医疗研究的持续支持。
背景
简介
大脑原发性损伤可导致脑水肿和颅内高压，同时脑水肿和颅内高压又是继发性脑损伤的主要机制，是死亡率和预后不良的重要决定因素。随着现代神经外科和重症监护的出现，开颅减压术（DC），即手术打开颅骨以缓解颅内压升高（ICP），得到改进并成为临床研究的焦点，特别是在创伤性脑损伤（TBI）和缺血性脑梗塞中的应用。本综述将详细介绍DC治疗急性缺血性卒中的历史和证据，以及现代跨学科卒中治疗中DC治疗方案的现状和未来前景。
历史
钻孔术是最早开放颅骨的技术。通过发现原始手术工具，相应的颅骨缺损及颅骨愈合，甚至颅骨成形术等证据，钻孔术可以追溯到耶稣基督之前至少12000年。这些古老的行动是为了治疗TBI还是作为宗教仪式的一部分，仍然是一个历史谜团。然而，最早的类似于我们对DC现代理解的病理生理学机制和手术方式是在二十世纪初发表出版的。1901年， Theodor Kocher表示，“所有颅内高压病例都明确表明，通过手术治疗可以缓解压力”。虽然他主要讨论了TBI，但他进一步阐述“在任何导致进行性和严重神经损伤的脑损伤案例中，行动的时间已经到来”。1908年，Harvey Cushing精确描述了原发性和继发性脑损伤，从而为他的颞下DC治疗TBI的概念铺平了道路：大多数这些病例的症状是由颅内压增加引起的，无论是否是皮质血管撕裂造成的自由外渗并缓慢增大，其间通常会有意识恢复的间歇期，或是脑水肿发生时，通常较晚，需几天时间。实际上，在许多情况下，这些不同条件的症状在不知不觉中彼此遮蔽。对压迫症状的了解已非常清楚，不需要详细说明；在这些情况下，他们最典型的症状是脉搏减慢，血压升高，头痛，呕吐和窒息。虽然这些关于减压操作的最初论述主要是针对TBI，但在随后的几十年中，对缺血性卒中和随后水肿的认识有所增加，并且在20世纪50年代开始出现了该领域的首次脑出血报告。1974年，Henrique S. Ivamoto及其同事发表了一份关于恶性大脑中动脉（MCA）梗死的半颅骨切除减压术的详细病例报告。他们在术前，术中和术后分别测量了ICP，表明DC对颅内高压的显着缓解作用（图1）。此外，作者首次对17例脑梗死和4例小脑梗死的DC进行了系统评价，结论是广泛的缺血性卒中可引起明显的脑水肿，从而导致严重的压力效应。然而，他们强调，在没有对照试验的情况下，DC对脑梗塞或小脑梗塞的益处尚无定论。这样的随机对照试验（RCTs）最终在2000年后进行。
虽然小脑缺血性中风在30年代末期被首次报道，枕下减压的第一例报告是1956年发表的。1970年，James R. Lehrich及其同事发表了一系列小脑缺血性卒中继发脑干压迫的详细病例，并发表了一篇文献综述，主张对这种危及生命的疾病进行早期诊断和外科治疗。
恶性脑梗塞的定义
颈内动脉（ICA）或MCA闭塞导致显着的脑缺血性梗死，约占幕上缺血性卒中病例的10％。在最初的48小时内，50-75％MCA区域的低密度，包括基底神经节、受累血管区域以及松果体水平的大脑中线移位超过4毫米，表明危及生命的梗死面积，即恶性脑梗塞。神经功能恶化发生在5天内，因脑疝发生的死亡率最高并且在发作后第三天发生脑死亡。没有神经外科干预，恶性MCA梗死的死亡率约为80％。
在小脑缺血性中风中，动脉闭塞模式更加多变。然而，20％的患者患有恶性小脑卒中，并伴有水肿、脑干压迫、向上和向下脑疝形成以及闭塞性脑积水而导致临床恶化。在严重的情况下，通常发现双侧小脑梗塞，小脑后下动脉闭塞（PICA）和脑干梗塞。
DC技术方面
幕上DC的外科技术
与创伤性脑损伤不同，缺血性中风通常影响一侧大脑半球，因此，手术目的是对相应区域进行减压（图2）。在这些患者中进行的典型术式是额颞顶叶半侧颅骨切除减压术。虽然技术细节肯定在各个外科医生或医学中心之间有所不同，但这个简短的概述描述了一个典型的操作过程：在仰卧位进行手术，头部旋转到对侧。从耳后开始进行宽的弧形切口（图3）。然后将头皮皮瓣和颞肌偏转以暴露头骨。穿孔并使颅骨切除区域的前后径至少为12 cm，在成人TBI患者中，推荐直径为15厘米（图3b）中。最后延伸以暴露中颅窝底部（图的底板3C）。足够大小的颅骨切除术对于实现期望的减压效果是必不可少的。此外，一个次优的DC会导致脑外疝和骨边缘的剪切力加剧，可能导致脑实质内出血和脑静脉扭曲。
达到足够骨减压后，切开硬脑膜形成一个大的硬脑膜开口（图3B，D）。为了覆盖暴露的脑，可以使用同种异体或自体硬脑膜移植。
幕下DC的外科技术
与幕上DC相比，枕下或幕下DC的技术细节尚不清楚。在已发表的文献中，诸如整体颅骨切除术的大小，减压的侧向性以及寰椎后弓切除的必要性等重要方面都有所不同。然而，基本的手术目的是在肿胀的小脑上方减压（图4）。
通常，该过程是在患者处于俯卧位或半俯卧位/侧卧位的情况下进行的。从内侧至上颈椎形成线性正中切口，随后在中线无血管平面中分离肌层（图5A），暴露枕下颅骨，寰枕膜和寰椎后弓。广泛的颅骨切除术延伸到枕骨大孔（图5B）。下一个步骤，为避免扁桃体疝，我们经常除去寰椎后弓（图5B）。硬脑膜通常以Y形方式打开，并进行扩张术（图5C）。
骨瓣的存储和颅骨成形术
在幕上DC后，在无菌条件下保存骨瓣，用于后期的自体颅骨成形术。两种最常见骨瓣保留方法是在低温（通常-80℃或更低）下储存或植入患者的腹部皮下脂肪。由于这两种方法都是可行和安全的，因此无法提供基于循证医学的建议。
在接受枕下DC的患者中，因为颈部肌肉覆盖了颅骨切除处缺损，并且没有出现外观畸形或外伤的风险，颅骨成形术不是常规进行的，所以不会保留骨瓣。
虽然这不是本次综述的重点，但颅骨修补术是幕上卒中手术治疗的一个组成部分，在做出治疗决策和咨询患者及亲属时必须予以考虑。该手术的相关并发症发生率为30％，大约四分之一的患者需要进行翻修手术。最常见的并发症是感染，伤口破裂和术后出血。早期颅骨成形术（即DC后2个月内）似乎与较高的并发症发生率相关。再手术率的另一个重要决定因素是颅骨成形术的类型：自体颅骨成形术具有显着的骨吸收率（特别是在儿童中）。因此植入失败，通常需要进行翻修手术，植入同种异体患者的特异性植入物（图6））。目前，对于自体骨瓣与同种异体骨瓣的使用还没有循证的建议，并且不完全了解潜在疾病，患者年龄、植入物类型和保存方法与以及颅骨成形时机之间的复杂相互作用还不完全清楚。
成人幕上恶性缺血性中风
可获得的最佳证据：随机对照试验
据我们所知，迄今为止，八项RCT研究探讨了DC对恶性MCA中风的作用，其结果汇总于表1。至，前三个研究结果已经发表了（DESTINY、DECIMAL和HAMLET研究），并对18至60岁卒中发作后48小时内接受DC治疗的患者进行了汇总分析。这项汇总分析揭示了所有预定义亚组的益处显著性（例如，年龄高于和低于50岁，随机时间大于24小时和低于24，优势与非优势半球，以及年龄），为了预防不良结局，评分为4时需要治疗（如mRS 4-6），为了存活，评分为2时需进行治疗。在手术组中，存活率从30％增加到80％。尽管改良Rankin量表（mRS）评分为4的存活概率增加了10倍，这意味着中度严重残疾,需要护理人员的帮助。然而，与保守治疗相比，mRS≤3（即轻度或中度残疾）的存活概率加倍，mRS为5（即严重残疾）的存活风险保持稳定，风险降低近50％（图7）。
患者年龄
限制这些RCT结果普适性的是年龄。，Rahme及其同事根据前述RCT结果分析了一项基于北美人群的流行病学研究的大型队列研究。在超过2000例缺血性卒中病例中，不到1％符合纳入标准，近80％的患者超过年龄限制。在随后的RCT中，年龄限制提高到80岁或有些研究根本不进行年龄限制。DESTINY II试验纳入了中位年龄为70岁的患者并且早期停止，因为DC具有明显益处。与之前的RCT相似，幸存者有相关的残疾负担，在12个月随访时，32％的患者mRS 为4，19％患者mRS 为5。然而，如果将非随机试验的数据纳入考虑范围，60岁及以上患者的结果似乎比年轻患者差。相反，一项日本DC患者大型数据库的分析，表明年龄对结果没有影响，在该队列中高于60岁的患者有80％。
优势与非优势大脑半球
如上所述，对DESTINY，DECIMAL和HAMLET的汇总分析显示DC获益与失语无关。然而，诸如mRS等粗略结局指标可能不足以详细评估失语的影响及其对生活质量的影响。Kastrau及其同事发表了对DC治疗优势半球恶性MCA梗死后失语综合征的全面评估。他们发现90％以上的患者有不同但显着的改善，年轻患者和早期治疗的患者更好。
DC的时间
与大多数其他RCT不同， HAMLET评估了卒中发病后4天内DC的影响（表2）。症状出现超过48小时才进行随机的患者，DC对死亡或不良结局没有明显益处：绝对风险降低仅为8％，而48岁以内随机患者的绝对风险分别降低59％和30％。对DESTINY，DECIMAL和HAMLET的汇总分析仅包括48小时内接受治疗的患者，比较了随机分组24小时前和后的患者。DC在两个亚组中都是有益的，结果没有显著差异。
Dasenbrock及其同事分析了一个庞大的国家数据库，该数据库包括1300名在常规医疗护理中接受DC的患者，即外部临床试验。他们发现56％的患者在48小时内接受了DC治疗，但只有在卒中发病超过72小时后进行手术才会出现更差的结果。有趣的是，在没有脑疝迹象的患者中，时间似乎不是重要决定因素。然而，时间，脑疝和结局之间存在显著相关性，这表明在脑疝之前进行DC是最重要的时间因素。这种临床范式是有病理生理学支持的，因为脑水肿和ICP的增加导致非缺血性实质中的脑灌注受损，这是继发性脑损伤瀑布反应的一部分。我们小组已经证明DC可以改善同侧薄壁组织和对侧半球的脑灌注。
值得注意的是，Cho和同事发表了一项小型回顾性分析，分析了在卒中发病后平均4.25小时内接受超早期DC的患者。该超早期组的死亡率仅为8％，平均时间68.25小时治疗组死亡率为38％。虽然本研究证明了进行此类超早期操作的技术可行性，但必须谨慎解释结果。在中风发作后如此早期可能难以可靠地鉴定DC的作用，这意味着该亚组可能包括根据常规标准不需要DC的患者。
ICP的监测和二级干预措施
DC用于缺血性卒中后ICP监测是一个持续争论的问题。RCT中的治疗方案在这方面存在分歧，例如DESTINY推荐，而DECIMAL不推荐有创ICP监测。Sauvigny及其同事分析了DC治疗恶性MCA梗死后的ICP数据，并证实了具有良好（mRS≤4，平均ICP11.7mmHg）和不良预后（mRS5+6，平均ICP18.7 mmHg）的亚组之间的平均ICP值具有显著差异。ICP升高的治疗后果可能是不同的：Paldor和同事报告DC后颅内高压频繁发作，采用重症监护措施治疗，如脑脊液引流，改善镇静，高渗治疗，降温，头抬高和适度过度换气。在Schwake及其同事，和Kürten及其同事的研究发现，DC后ICP升高甚至需要清除梗死组织，且发现这种干预至少减少致死病例的概率。
DC手术并发症
DC手术并发症可以发生在任何阶段，但通常分为早期（即，在急性卒中的初始入院期间）和晚期并发症（在亚急性期和恢复期）。它们应与DC后患者发生的脑疝和脑死亡相区别，因为这些问题通常是疾病本身的结果，而与治疗无关。从病理生理学的角度来看，DC后的手术并发症主要与出血，感染，脑脊液紊乱和癫痫发作有关。根据Kurland及其同事的总结，与整体文献相比，RCT中的报告率（表2）似乎更低。与手术并发症相比，一般并发症（如肺炎，尿路感染和静脉血栓形成）更常见。
恶性卒中患者可被认为是出血性的高危人群，40％的患者先前使用过抗血小板药物，45％接受过静脉溶栓治疗。大约10％的患者在DC后，至少有硬膜外出血的影像学证据，只有一小部分需要再次手术。缺血性卒中的出血性转化发生在30至60％患者中，DC前存在（图2）抗血小板治疗但非静脉溶栓治疗似乎是围手术期出血的危险因素。DC之前的动脉内溶栓和血栓切除术似乎不会增加出血的风险。
DC后不到10％的患者观察到手术部位或中枢神经系统感染，包括伤口感染，脓胸和脑脓肿。在RCT，感染性并发症是罕见的，包括浅表伤口感染和脑脓肿。如果插入脑室引流用于ICP监测，脑室炎的潜在风险将随着时间的推移而增加，特别是长时间引流超过1周。使用抗生素浸渍的脑室导管可以将这种风险降至5％以下。
脑梗塞DC后经常遇到脑脊髓液（CSF）的异常：20%〜80％出现水瘤，而30%〜40％的内部交通性脑积水（图8）。这些CSF异常中至少有三分之一似乎是自发地或在颅骨成形术后消退。在其余的患者中，可能需要脑室和/或腹腔分流以避免进一步的神经功能恶化。
对卒中后出现电线的基于人群的研究表明，5年内卒中患者单次或反复癫痫发作的风险为6%至12％。前循环卒中和卒中严重程度是癫痫发作风险增加的预测因素。因此，在恶性脑梗塞后符合DC条件的患者本身就是一个高风险组：50％患有癫痫发作，45％患有癫痫。重要的是，作者发现在颅骨成形术后数周内时首次癫痫发作的集中期8，表明颅骨成形术而不是DC本身是重要的危险因素。
DC后的长期并发症是环钻或凹陷皮瓣综合征，其发生在DC后数周至数月，并且通常在最初的症状改善后出现神经功能恶化。受影响患者临床和放射学检查会发现在缺损的露骨处出现一个严重内凹的皮瓣（图9）），其在垂直位置更加明显，并且可能因CSF转移或梗塞区域的显着萎缩而加剧。该综合征的病理生理学似乎是大气压和颅内压之间的不匹配，导致脑灌注，静脉引流和脑脊液动力学的损害。绝大多数病例在颅骨成形术后会明显改善。
DC后的生活质量
虽然上述RCT主要关注死亡率和功能结果（即第一年内的mRS），但长期结果，生活质量，参与日常生活和工作活动，患者报告结果，意见，家庭和照顾者，抑郁和焦虑的数据是有限的。在DESTINYII研究中，发表了幸存者的追溯同意，生活质量评估（EQ-5D和SF-36问卷）以及严重抑郁的频率。此外，Rahme和同事以及Woertgen和同事提供类了似的信息。总之，60-80％的幸存者和/或护理人员对DC进行了追溯同意，这表明DC的结果至少是可接受的。生活质量受损（平均总体减少近50％）和严重抑郁症经常发生（几乎60％），但两者与其他重大脑损伤的幸存者出现的程度相当。在Vahedi和同事发表的一项小型研究中，所有患者（平均年龄41岁）都未回到以前的工作岗位。对于大多数患者而言，在幕上恶性卒中DC后的生活质量似乎是可接受的，尽管有相关的损伤和抑郁率，但大多数人并不后悔进行了DC。然而，Woertgen及其同事表明，在比较优势和非优势半球卒中患者时，生活质量没有差异，失语症患者代表性不足，特别是在患者报告的结果中，可能存在较高的精神损害风险。
成人恶性幕下缺血性卒中
与幕上卒中相比，缺乏DC对小脑卒中作用的高质量临床研究。最好的证据来自一项前瞻性观察性研究，一项回顾性配对病例对照研究和几个病例系列或病例报告。
Jauss及其同事进行了一项前瞻性的多中心观察研究，探索最佳医疗护理，脑室外引流和枕下DC。研究设计不直接比较治疗选择，因为这些组在小脑梗塞的严重程度方面是不平衡的。在DC队列中，50％的患者处于昏迷状态，入院后平均时间为62小时，并且35％的患者报告了不良预后（mRS>2）。临床恶化最常发生在卒中发病后第3天。内科治疗组无昏迷患者，这防止了直接比较。本研究中唯一合理可比的亚组是分类为嗜睡/昏迷的患者，但在比较医疗护理和DC时，结果没有明显差异。
Kim和同事公布了一项回顾性配对病例对照研究的结果。手术患者接受枕下DC治疗，另外50％接受脑室外引流（EVD），57％接受梗塞组织清创术。据报道，不良结果（mRS>2）在内科治疗组为49％，在外科手术组中为33％，表明DC的显着益处。
最大的病例系列由Pfefferkorn和同事发表。他们在单中心回顾性分析中纳入了57名患者，其中82％接受了脑室外引流（EVD），56％除了DC外还有梗塞组织的清创。在60％的患者中观察到不良结果（mRS>2），并且在脑干梗塞的亚组中观察到76％不良结果。死亡率分别为40％和58％。18％的病例发生手术并发症，包括脑脊液漏和脑膜炎/脑室炎。这项研究中有两点值得一提： 60岁以上的年龄以及DC的时间似乎没有影响结果。生活质量（SF-36问卷）中度受损，96％的幸存者回顾性地同意枕下DC。
研究报道，没有神经外科干预时，发生脑干压迫的小脑梗塞患者的死亡率为80％。考虑到这种令人沮丧的预后，DC是一种广为接受的治疗选择。如上文定义的显著梗塞体积，脑干压缩的首发临床症状，或进行性空间占位效应的影像学证据，都被认为是DC的指征。
儿童幕上和幕下恶性缺血性卒中
儿童缺血性卒中非常罕见，据报道发病率为1.2至3.6例每10万人年，不到2％是恶性缺血性卒中。DC在缺血性组中儿童中的作用数据仅限于病例报道和小型病例系列报道，如表3。在没有基于证据的建议的情况下，大多数作者引用成人研究的结果作为儿童治疗决策的参考。然而，在回顾所报告的病例（N =28）时，似乎幕上卒中时DC实施得较晚，因为较高比例（84％）的儿童术前出现瞳孔散大，这表明发生了脑疝。然而此时DC的结果似乎比成人更好（96％报告了良好结果），这可能是由于大脑可塑性和儿童期较高的恢复潜力，或者这是报道偏倚。在大多数报告的儿科病例（68％）中，脑梗塞的原因是确定的，例如心脏病，血液病或感染性疾病。
儿童半球开颅术和枕下DC手术技术与成人患者相似（图10）。在我们的单中心队列研究中，患儿中位年龄为13岁，的DC患儿，颅骨切除区平均前后直径为11.7cm（未发表的数据）。重要的问题是，儿童DC术中失血量较多，可高达估测血容量的50％，因此需要神经外科和麻醉团队进行充分的准备。
DC治疗缺血性卒中的现状：临床指南的推荐
迄今为止，关于缺血性卒中患者管理最全面的指南由美国心脏协会和美国卒中协会于发表。该指南建议将患有恶性脑水肿风险的患者尽早转移到具有神经外科专家的中心。应在早期确定以患者为中心的，对治疗干预及限制均进行考虑的临床决策。关于神经外科管理，该指南指出，对年龄小于60岁，在MCA梗塞后48小时内神经学恶化的患者（定义为尽管进行内科治疗，脑水中扔导致意识水平下降），进行扩容性硬脑膜成形的DC是合理的。对年龄大于60岁的患者中，这一方法也可以考虑。对于患有小脑恶性卒中的患者，该指南推荐对尽管进行了内科治疗后仍然出现神经学恶化的患者进行枕下扩容性硬脑膜成形的DC术，为治疗阻塞性脑积水可以同时进行脑室外引流。
展望
如上所述，RCT证实了DC对成人幕上恶性缺血性卒中的益处。然而，DC对慢性身体残疾的远期影响，患者报告的结果，抑郁和社会心理障碍的长期影响，以及对亚组或对DC有更好或更差反映的特定患者 进行识别，诸如此类的开放问题仍然存在。这些信息能够改善术前讨论，因为它可以使医师更精确地预测个体患者的致残情况。在个体化医疗时代，基于高质量临床数据，高质量的影像学检查，生物标记物和遗传标记物能更好地识别出受益于早期DC的患者。因此，该领域正在进行的研究很受激励，尽管DC未来的角色及使用频率会受到其他治疗模式的影响：我们团队的研究表明，在过去，DC治疗卒中的阳性RCT研究的发表使得DC年手术数量增加了，但关于机械性血栓切除术和紧接着的对这一新革命性技术临床应用的RCT研究已经逆转了这一趋势。尽管特定针对继发性脑损伤的研究得到了很多阴性结果，这一领域的研究在未来会使内科及重症治疗获益。
虽然枕下DC在减轻脑干压缩并因此降低死亡率方面的疗效已被广泛接受，但患者亚组的最佳时机和益处的数据有限。这些具体方面应由前瞻性研究进行分析。同样的道理也适用于儿童，因为他们的证据基础更为有限。
然而，当从ClinicalTrials.gov数据库中检索关于“颅骨切除减压术”的当前条目时，临床研究重点的明显转变变得显而易见：当前的前瞻性研究分析了皮瓣凹陷综合征（NCT03186157）和自体骨瓣的再吸收（NCT02320955）。类似的前瞻性研究也在其他地方进行，例如德国颅骨重建登记处（德国临床试验注册IDDRKS00007931）。这种将重点转向颅骨成形术的转变有望提供有价值的数据，以优化DC后的治疗。
结论
DC是所有年龄组恶性卒中的重要治疗选择。用于幕上恶性卒中的RCT证实DC能使死亡率显着降低，这种效应在幕下中风的DC研究中也很明显。然而，DC使得一定比例的患者患有中重度残疾。因此，对患者个体的决策过程而言，对相关数据的准确了解至关重要。决定谁宜行早期或抢先手术，以及谁可能从推迟手术中获益（直到明显的恶化证据演变为止），这可能是具有挑战性的。更大的挑战可能是根据术前预测确定患者是否能够接受残疾后果和以其所带来的生活质量下降。对于小脑恶性中风，儿童恶性卒中和DC后的颅骨成形术，证据水平总体上较低。由于RCT不足以解决某些外科手术问题，我们强调精心设计的队列或病例对照研究以及前瞻性多中心登记的价值。未来的研究应该旨在改善我们基于DC的知识和证据，并且应该通过更准确地预测何时以及如何在特定患者中行DC以实现最佳结果并适应个性化医疗。
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