11月14日，国际糖尿病联盟（IDF）发布了最新全球糖尿病地图（IDF Diabetes Atlas）（第9版）。最新数据显示，全球约有4.63亿20～79岁成人患糖尿病（11个人中有1个为糖尿病患者），预计到2030年，糖尿病患者会达到5.78亿；预计到2045年，糖尿病患者人数将增加至7亿。目前，已有多种药物可以有效控制血糖，延缓2型糖尿病的进展，但仍然无法“治愈”该疾病。令人期待的是，9月发表于《自然》杂志的一项研究显示，通过改造白介素-6（IL-6）和睫状神经营养因子（CNTF）成为重组细胞因子IC7Fc，IC7Fc或可成为2型糖尿病治疗的新方法。1型（T1D）和2型糖尿病（T2D）的特点是慢性炎症，这两种疾病都涉及胰岛炎症，而全身低度炎症（systemic low-grade inflammation，SLGI）是肥胖和2型糖尿病的一个特征。先天免疫系统的长期激活会损害胰岛素的分泌和作用，炎症也会导致糖尿病的大血管和微血管并发症。然而，尽管强有力的临床前证据和概念验证的临床试验（proof-of-principle clinical trials）证明，靶向炎症途径可以预防糖尿病患者的心血管疾病和其他并发症，但目前还没有针对先天性免疫介质的糖尿病治疗方法获批。
靶向组蛋白脱乙酰酶（HDAC）、白细胞介素-37（IL-37）、α1-抗胰蛋白酶（AAT）治疗T1D
当前靶向炎症信号通路治疗T1D的潜力方法中，与特定抗细胞因子生物制剂相比，更广泛的抗炎作用似乎更适合。此外，与T2D相比，T1D的炎症成分包含先天性和适应性细胞因子网络之间的复杂相互作用，通过炎症途径治疗T1D需要靶向免疫介质的组合物或一系列的免疫介质。根据现有研究来看，HDAC、IL-37、AAT是目前临床前研究比较多的靶点，值得深入开展临床试验。经检索，目前HDAC抑制剂用于糖尿病适应症的药物共计59个，其中57个处于生物活性测试阶段，1个处于临床前研究阶段，为Nature Wise Biotech & Medicals公司的天然产物的黄酮类化合物PropolinJ（图1），1个处于临床研究阶段，为StemBios Technologies公司的自体干细胞移植再生药物。此外，经数据库检索，目前有5个药物靶向IL-37用于哮喘、类风湿关节炎、动脉粥样硬化等疾病处于生物活性测试和临床前研究阶段。
图1：Propolin J结构式
靶向白细胞介素-1β（IL-1β）治疗T2D
代谢应激（如血糖水平升高）可诱导人胰岛产生IL-1β，从而导致胰岛素分泌受损，这提示IL-1β可能在T2D的发生发展中起了关键作用。阿那白滞素（Anakinra）可阻断IL-1，从而治疗类风湿性关节炎、全身性炎性疾病、痛风和动脉粥样硬化等疾病。研究表明，阿那白滞素可通过增加胰岛素分泌降低糖化血红蛋白水平。阿那白滞素降低了C-反应蛋白（CRP）的水平，为IL-1β抗体（如Canakinumab）抗炎作用的血栓结果（Canakinumab Anti-inflammatory Thrombosis Outcomes Study，CANTOS）研究提供了理论基础。阿那白滞素的后续研究证实了IL-1在胰岛素分泌缺陷的发病机制中的作用，此外，由于阿那白滞素的半衰期很短，需要每天给药，常常导致注射部位的反应（这些反应在治疗2～4周后消失）。因此，目前有每月或每季度给药一次的IL-1抗体（如Canakinumab）正在进行开发，证实了靶向IL-1β或可用于治疗T2D。此外，还有研究表明Canakinumab单抗可降低心力衰竭住院率以及心力衰竭相关死亡率，该作用在高体重指数人群和糖尿病患者中尤为明显。这使得IL-1β拮抗剂或有可能与SGLT2抑制剂竞争，SGLT2抑制剂是目前唯一被证明可以预防心力衰竭的抗糖尿病药物。
水杨酸治疗糖尿病
研究表明，水杨酸及其衍生物可通过抑制NF-κB途径缓解T2D症状。在T2D患者中，水杨酸治疗可降低血糖水平，降低CRP水平，增加血浆脂联素脂联素（adiponectin，ADPN）水平改善糖尿病症状，但水杨酸类化合物治疗也中会出现相应的副作用，特别是低血糖事件，尿蛋白增高，体重增加和低密度脂蛋白（LDL）胆固醇水平升高。但水杨酸类药物的安全性早已通过研究证实，是目前较常用的抗炎药物，对于其治疗糖尿病的新用途，该药或可成为相对有效且廉价的改善血糖的药物。但水杨酸类药物的专利已过期，因此工业界并没有热情推动这种经典且有前途的T2D治疗的抗炎药物的进一步开发和营销。
靶向白细胞介素-6（IL-6）治疗T2D
IL-6在炎症过程中大量释放到血液循环中，它也作为肌动蛋白参与肌肉生理活动的反应而释放。尽管IL-6在多个方面影响葡萄糖代谢，但这些作用似乎高度依赖于环境和组织。在不同的条件下，IL-6可增加或降低胰岛素抵抗，增强GLP-1介导的胰岛素分泌。新的研究显示，在健康人中，IL-6作为有益因子调节葡萄糖水平，而在肥胖和炎症的情况下，IL-6增强了普遍的炎症反应，从而导致胰岛素抵抗和β细胞分泌功能障碍。因此，相关的临床转化研究应考虑目标人群的具体特点。既往研究表明作为GP130受体的细胞因子IL-6和睫状神经营养因子（CNTF）可改善胰岛素抵抗、改善代谢平衡，但对T2DM的治疗作用有限。因此，澳大利亚悉尼加文医学研究所Mark Febbraio教授及其同事结合IL-6和CNTF的特征，设计了GP130配体IC7Fc。IC7Fc是通过移除IL-6中的一个GP130结合位点，并替换为CNTF的白血病抑制因子（leukemia inhibitory factor，LIF）受体结合位点，继而与免疫球蛋白G的Fc结构域融合而成，其结构见图2。IC7Fc具有CNTF形态、IL-6受体依赖的特征。
图2：IC7Fc结构模型
IC7Fc可提高营养型肥胖小鼠的代谢水平。在研究中，实验组小鼠（n=8）连续7天注射IC7Fc，剂量为1mg/kg，对照组小鼠（n=7）注射空白对照试剂。结果表明，IC7Fc组小鼠总体体重缓慢下降、脂肪含量显著下降、肌肉含量无明显变化；血糖显著下降，血糖耐受功能明显改善。两组小鼠肝脏重量及肝脏脂肪含量相似，对照组小鼠肝脏明显比IC7Fc组小鼠更苍白且棕榈酸酯氧化程度更甚。进一步的研究表明，IC7Fc可通过肠促胰素发挥作用，提高胰岛素水平，降低血糖水平。另外，研究表明IC7Fc在转基因小鼠中还可预防肥胖。综上所述，IC7Fc可改善小鼠的葡萄糖耐量和高血糖，并防止体重增加和肝脏脂肪变性。此外，IC7Fc可以通过激活转录调节因子YAP1增加或防止骨骼肌量的损失。在基于小鼠以及非人类灵长类动物的研究中，结果表明IC7Fc治疗不会出现炎症或免疫原性的迹象，也没有明显的副作用。鉴于这些阳性结果，Mark Febbraio教授等计划开展临床1期试验。因此，IC7Fc有望成为新一代生物制剂，用于治疗T2DM和肌肉萎缩等代谢性疾病。
小结
当前，阻断先天免疫对T1D的治疗作用机制尚不清楚，靶向单一先天免疫介质治疗T1D尚未获得可靠的临床证据。多项临床前研究表明，联合靶向先天性和获得性免疫相关通路或可逆转T1D，且与单一疗法相比，相对而言可采用更低从而更安全的有效剂量。在T2D治疗中靶向炎症可能是通过靶向致病机制治疗代谢综合征的一种新方法。通过调节一种炎症通路，可以治疗多种代谢性疾病，如抗IL-1β可以减轻糖尿病、痛风、心力衰竭和心血管并发症，并有利于预防肺癌，进一步的研究将表明这种或其他抗炎治疗是否也可以预防代谢障碍导致的眼、肾脏的相关并发症以及脂肪肝。
参考资料：1. Donath M Y, Dinarello C A, Mandrup-Poulsen T. Targeting innate immune mediators in type 1 and type 2diabetes. Nature Reviews Immunology, Published: 09 September .2. Findeisen M, Allen T L, Henstridge D C, et al. Treatment of type 2 diabetes with the designer cytokine IC7Fc.Nature, Published: 25 September .3. Informa Pharmaprojects数据库, 检索日期: 11月25日.
