上海交通大学张万斌课题组开发了一例镍/手性双膦配体催化体系，可以实现叔烷基亲电试剂螺环氧乙烷吲哚酮与烯基硼酸的不对称偶联，高对映选择性地合成含有手性季碳的吲哚酮产物。该研究为手性吲哚酮的合成以及金属催化叔烷基亲电试剂构筑手性季碳的研究，提供了可供借鉴的方法。
图 1
季碳立体中心存在于各种各样的天然和药物化合物中，开发可构建季碳立体中心的有效方法十分必要。近年来，通过镍催化的外消旋烷基亲电试剂的手性汇聚偶联反应（Enantioconvergent Crosscoupling）来构建手性中心的策略得到了越来越多的研究。此反应在偶联过程中可直接将外消旋体高效转化为具有高对映选择性的手性产物。但这些不对称催化都局限于仲烷基亲电试剂，而叔烷基亲电试剂由于位阻大、三个取代基差别不明显等原因，利用该方法构筑手性季碳的不对称催化是一个重大挑战。目前仅有的一例相关报道来自加州理工学院G.C.Fu课题组（图 1b）但所涉及的反应底物和反应类型还极其局限，有待突破。
另一方面，消旋环氧乙烷类化合物的拆分反应已经较为成熟，而其手性汇聚的相关反应模式还较为局限，主要是通过烯基或炔基环氧化合物的SN2’反应来实现立体中心的消融。通过生成自由基的方式来实现消旋环氧乙烷类化合物的立体汇聚反应还未见报道。
基于以上考虑，上海交通大学张万斌教授结合课题组对有机硼试剂构筑手性(杂)季碳的长期积累，特别是廉价金属镍催化的相关反应的研究基础(Chem. Commun.,54, 10394;Nat. Commun.,9, 2258 )，开发了镍/手性双膦配体催化体系，在温和条件下实现了叔烷基亲电试剂螺环氧乙烷吲哚酮与烯基硼酸的不对称偶联，以高收率和高对映选择性构筑了手性季碳中心（图 1c）。除此之外，该催化体系的反应具有如下优点：试剂较为稳定，有利于保存和操作；所生成的产物具有烯基官能团，可以经过各类转化生成更为复杂的官能团化分子；另外，烯基氢化后便等同于烷基化反应。而以环氧为底物，所得开环产物具有羟基，也可以进行各类官能团转化反应。总之，该类反应具有极好的衍生性。
作者经过较长时间的探索，首先确定了轴手性双膦配体MeO-Biphep与溴化镍乙二醇二甲醚镍盐所形成的配合物的催化剂体系，以乙腈为溶剂，氢化钙为添加剂的实验条件。值得指出的是，该反应条件与以往报道的镍催化烷基亲电试剂与金属有机试剂的偶联反应的反应条件差别很大，为后续的研究者提供了新的参考。
图 2
随后作者对反应条件的普适性进行了研究。通过一系列的实验发现，各类苯环上有取代基的吲哚酮环氧底物都可以较好至优秀的对映选择性得到对应的手性吲哚酮产物。比较而言，当邻位有取代基时，所得产物的ee值更好。反应可以兼容末端为芳基或烷基取代的烯基硼酸（图 2）。
图 3
经过自由基捕获实验及对照实验，作者初步认为该反应的氧化加成过程为自由基单电子过程，且不可逆（图 3）。此外还可知，(S)-MeO-Biphep与(S)-底物匹配性要略好于(R)-底物。
此项研究得到了国家自然科学基金和上海市教委的资助。该工作以Communication 的形式发表在CCS Chemistry，并于近期在CCS Chemistry官网“Just Published”栏目上线。
文章详情：
Ni-Catalyzed Enantioconvergent Coupling of Epoxides with Alkenylboronic Acids: Construction of Oxindoles Bearing Quaternary Carbons
Liang Wu,Guoqiang Yang,andWanbin Zhang
DOI: 10.31635/ccschem.019.0064
Citation：CCS Chem. , 1, 623–631
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