近十年来，癌症已成为全球第二大死亡原因。虽然世界各国学者进行了多项研究提示：健康生活方式、避免接触各种致癌物质、抑制炎症和病原体、控制代谢、纠正胰岛素抵抗和其他代谢紊乱可以预防癌症的发生[1]。但最引人关注的是能否通过某种安全且副作用少的药物抑制癌症细胞的生长，从而达到对癌症化学预防作用[2]。二甲双胍是一种廉价、安全有效降的降低血糖和高胰岛素血症的治疗2型糖尿病（T2DM）常用的药物。早期实验室发现，二甲双胍可以抑制癌症细胞的生长和增值。流行病学调查显示，二甲双胍可以降低T2DM患者癌症的危险并且改善癌症患者的预后和延长癌症患者的生命[3]。二甲双胍能否成为癌症一级预防的化学药物已成为各国学者研究的一个重点。
1二甲双胍预防和治疗癌症获益的证据
1.1肺癌
一项研究探讨了二甲双胍对可手术的早期非小细胞肺癌（NSCLC）患者生存的影响。使用二甲双胍与改善NSCLC相关（中位生存，P = 0.02）。将年龄，性别，病理分期（IA和IB），组织学和吸烟状况多因素分析时，使用二甲双胍仍然是一个重要的有利于生存的预测因子（HR = 2.65，P = 0.01）。作者认为，糖尿病患者使用二甲双胍能够提高I期肺癌患者的长期预后[4]。Sakoda等[5]进行了一项回顾性队列研究，其中涉及47 351例糖尿病患者（男性占54％）。在的随访研究中，747例患者被诊断为肺癌。二甲双胍的使用与总体肺癌风险较低无关，但是，从不吸烟的糖尿病患者患肺癌的风险降低43％，并且假如二甲双胍使用时间更长，风险似乎降低更多。二甲双胍使用时间≥5年的不吸烟者肺癌风险降低52％，但这一结果并没有统计学显著意义。二甲双胍使用时间≥5年，肺腺癌风险下降31％，肺腺癌是在非吸烟者中最常见的诊断类型，而小细胞肺癌的风险增加82％，小细胞肺癌是在吸烟者中最常见的诊断类型，但这些发现没有统计学显著意义。作者认为，肺癌风险的差异可能是由吸烟史不同导致的，二甲双胍的服用会减少非吸烟者的风险，增加吸烟者的风险。
1.2前列腺癌
Joshua等[6]评估了22例确诊的前列腺癌患者，这些患者在接受前列腺切除术前二甲双胍用量达到500 mg，每日3次。患者服用二甲双胍的中位持续时间为41 d。其间，无患者发生3级不良事件，所有接受前列腺切除术的患者未发生与服用二甲双胍相关的不良反应。结果显示二甲双胍可显著降低空腹血糖水平、胰岛素样生长因子1水平、体质指数（BMI）和腰臀比。此外，二甲双胍似乎可以延缓部分前列腺癌生长速度。另一项大型回顾性研究显示，与未使用二甲双胍的患者相比，每6个月的二甲双胍治疗可以使前列腺癌的疾病特异性死亡率降低24％。如果在前6个月使用二甲双胍作为抗糖尿病药物，患者全因死亡率降低24％，而当用药时间提高至24~30月时，死亡率则降至7％。在接受二甲双胍治疗的850例患者中，用药时间每延长6个月，疾病特异性死亡率降低44％、全因死亡率降低20％[7]。
一项探讨二甲双胍与前列腺癌发病率、复发率和死亡率相关荟萃分析，入选了13项研究总计334 532例参试者。结果发现，与对照组相比，二甲双胍可以显著降低前列腺癌危险12％（RR=0.88，P=0.03）。但是，二甲双胍与全因死亡率的降低（RR=1.07，P=0.55）和PAC复发（RR=0.90，P=0.27）无关[8]。另一项探讨二甲双胍与前列腺癌预后的荟萃分析，入选了8项研究。结果显示，二甲双胍可以使前列腺癌危险降低20％（RR=0.80）。二甲双胍对前列腺癌预后也有相似影响，但没有达到显著性统计学意义（P=0.086）[9]。
1.3泌尿生殖系统癌
Tan等[10]对照组人群和多囊卵巢综合征患者（二甲双胍治疗前和治疗后）中采集血清标本，并利用子宫内膜癌细胞进行基础科学实验。研究显示二甲双胍治疗组多囊卵巢综合征患者血清中子宫内膜癌细胞侵袭能力下降。完成了二甲双胍6个月疗程的多囊卵巢综合征患者其血清样本的子宫内膜癌细胞扩散率，比未开始进行治疗的多囊卵巢综合征患者血清标本低约25％。作者认为，用于治疗糖尿病以及妇女多囊卵巢综合征的药物二甲双胍或可潜在对抗子宫内膜癌。另一项研究比较了61例服用二甲双胍和178例不服用二甲双胍的伴卵巢癌的糖尿病患者的生存期，5年后仍生存的比例分别为服药组67％与对照组47％。分析影响因素比如患者的BMI、癌症严重程度、化疗类型和手术质量时发现，服用二甲双胍的患者的生存几率几乎是对照组的4倍[11]。
Tseng等[12]分析了479 475例新诊断T2DM患者，结果显示使用和不使用二甲双胍的T2DM女性卵巢癌发病率分别为49.4和146.1/100 000人年。二甲双胍可使卵巢癌危险下降34.2％（OR=0.658）。按照使用二甲双胍的时间长短分成三分位，卵巢癌发病的比值比（OR）分别为1.169、0.761和0.276。按照使用二甲双胍的剂量大小分成三分位，卵巢癌发病的OR分别为1.22、0.61和0.205。该结果提示，二甲双胍可以降低糖尿病女性卵巢癌的危险，并且二甲双胍使用的时间越长、剂量越大，卵巢癌危险降低越的明显。该作者进行的另一项研究，入选了年龄≥40岁新诊断为T2DM的患者。结果发现，使用和未使用二甲双胍患者肾癌发病率分别为80.09和190.3/100 000人年。二甲双胍使用时间为＜14.5、14.5~45.8和＞45.8个月患者肾癌发生的OR分别为0.598、0.279和0.104。在分组分析中，女性和男性、合用和未合用降糖药者，二甲双胍均显著降低肾癌发生的风险[13]。
1.4结肠癌（CRC）
有2项大规模系统回顾和荟萃分析显示二甲双胍可显著降低T2DM患者CRC危险。第一项研究探讨了二甲双胍与CRC的相关，该荟萃分析入选了5项研究总计108 161例T2DM患者。结果显示，二甲双胍降低CRC危险37％（RR=0.63，P＜0.001）。在除外了一项调查结肠腺瘤研究以后，剩下的4项研究总计107 961例T2DM患者，在随访中发生了589例CRC。二甲双胍可以显著降低CRC危险37％[14]。另一项荟萃分析系统回顾了二甲双胍对T2DM患者CRC发病和死亡的影响，该荟萃分析入选了15项二甲双胍与CRC发病相关的研究和6项二甲双胍与CRC生存率相关的研究。结果显示，二甲双胍可以使T2DM患者CRC发病危险降低10％（OR=0.90），二甲双胍可显著改善CRC患者生存率（OR=0.68）[15]。
此外，有2项大规模病例对照研究探讨了二甲双胍对CRC危险的影响。其中一项大型病例对照研究评价了二甲双胍对美国人群CRC发病率的影响。结果显示，二甲双胍可以使CRC发病率降低15％（ARO=0.85）。在校正了其他可能的混杂因素后，二甲双胍可使CRC危险降低12％。剂量—反应分析显示，二甲双胍剂量、使用时间和累积总量与降低CRC危险无显著性差异[16]。第二项来自意大利和西班牙的2个病例对照研究，探讨了二甲双胍、T2DM和CRC的关系。结果显示，T2DM和对照组CRC的发病率分别为14％和12％（OR=1.21）。T2DM病史＞CRC危险增加49％（OR=1.49）。近端和远端CRC的OR分别为0.94和1.32；直肠癌的OR为1.32。与没有使用二甲双胍者相比，二甲双胍可使CRC危险降低53％（OR=0.47）。而胰岛素可使CRC危险增加2倍多（OR=2.20），二甲双胍和胰岛素使用时间≥，这种关系更明显（OR=0.38和OR=8.18）[17]。
Higurashi等[18]在一项随机多中心试验中，入组了151例接受过单发或多发结直肠腺瘤性息肉切除的患者。结果显示，在试验进行1年后，与安慰剂相比，低剂量二甲双胍（250mg/d）显著降低了总的息肉风险（RR=0.67）和腺瘤风险（RR=0.60）。两组不良事件发生率无显著差异。这项研究是第一项使用已证实的替代终点证明二甲双胍化学预防效果的随机对照试验。尽管一小部分腺瘤会发展成为浸润性癌症，但是大部分结直肠癌是由腺瘤发展而来的，因此在之前的几项关于化学预防的 Ⅲ 期研究就用其作为替代终点。其次，研究结果明确了二甲双胍在非糖尿病人群中的抗肿瘤发生作用，反驳了认为二甲双胍降低糖尿病患者的癌症风险仅由于二甲双胍对糖尿病的控制的观点。第三，低剂量二甲双胍比高剂量二甲双胍耐受性显著更好，同时也是有效的，甚至似乎安全性和安慰剂处于同一水平。最后，在胰岛素抵抗的患者中，二甲双胍降低腺瘤风险的程度更高，这意味着二甲双胍的胰岛素增敏作用介导了其抗癌作用的观点具有生物学可信性，并且为依照胰岛素相关生物标志物精准的使用二甲双胍治疗提供了可能[19]。
1.5肝细胞癌（HCC）
Bhalla等[20]培育了一批易患原发性HCC的模型小鼠，然后给其中部分小鼠食物中添加二甲双胍。结果发现，服用二甲双胍的小鼠患原发性HCC的比例比对照组低57％；服药后仍患癌的小鼠肿瘤大小比对照组平均小37％。该作者认为基于这项发现，医学界应该评估是否将二甲双胍列为原发性HCC的预防药物。
同一个作者在同一个杂志发表了两篇有关二甲双胍与HCC相关的研究。第一项研究探讨了二甲双胍联合他汀类药物预防HCC，结果显示，他汀药物治疗可使HCC危险降低63％（OR=0.37）；二甲双胍联合辛伐他汀、阿托伐他汀和瑞舒伐他汀可使HCC危险分别降低70％、70％和86％（OR分别=0.30、0.30和0.24）。甲双胍联合辛伐他汀可以显著降低HCC并发症（OR=0.26）[21]。另一项研究探讨了二甲双胍联合他汀药物预防病毒性肝炎（HBV）患者HCC。该研究入选71 824例HBV患者，结果显示，二甲双胍和他汀药物治疗可降低HBV患者HCC危险，两种药物联合治疗降低HCC危险更明显。使用二甲双胍可使所有、肝癌、和非肝癌危险分别降低18％、8％和25％，并且二甲双胍降低癌症危险呈剂效关系[22]。
1.6胰腺癌
Bodmer等[23]分析了英国全科治疗研究数据库中1995年~间90岁前初诊为胰腺癌的2 763例患者和无此诊断的16,578例对照者。结果显示，糖尿病患者发生胰腺癌的校正后OR为1.22。根据糖尿病病程对胰腺癌风险进行分层发现，OR值随糖尿病病程增加而降低；糖尿病病程2年以下、2~5年、5~和以上的OR值分别为1.71、1.21、0.94和0.71。二甲双胍开药次数为1~9次、10~29次和≥30次的患者发生胰腺癌的校正后OR值分别为1.01、0.92和0.87。根据性别分析发现，长期使用二甲双胍的女性发生胰腺癌的风险降低(校正OR=0.43)，但在男性中无此现象(校正OR=1.59)。
另一项研究探讨了胰腺导管腺癌（PDAC）诊断前，使用二甲双胍治疗T2DM患者，二甲双胍能否改善PDAC的生存。结果显示，研究纳入了1 916例PDAC患者，在诊断腺癌前存在T2DM，且使用降糖药1年以上。其中1 098例（57.3％）使用二甲双胍治疗，818例（42.7％）使用其他降糖药治疗。二甲双胍与非二甲双胍组相比，平均生存分别为5.5个月和4.2个月(P＜0.01)。校正包括DCSI评分、Charlson评分、慢性肾脏疾病等混杂因素后，二甲双胍组的患者与其他患者相比，死亡风险下降12％（HR=0.88, P＜0.01）。分层分析显示，不管DCSI评分、Charlson评分、慢性肾脏疾病或是否使用胰岛素/其他降糖药物，以上差异仍存在（所有P＜0.01）。该研究提示，二甲双胍或许可以作为糖尿病 PDAC患者的辅助治疗[24]。
1.7 其他癌症
Martinez等[25]检测了二甲双胍的治疗对乳腺癌患者生存率的影响，研究者对在1997年至间诊断为乳腺癌或者进行手术疗法的1 215例患者进行了相应的临床试验并且检测了患者的临床治疗效果，其中97例患者在诊断前利用二甲双胍进行治疗，而另外97例患者在诊断后利用二甲双胍进行治疗。结果表明，相比不服用二甲双胍的患者而言，在乳腺癌诊断前摄入二甲双胍的患者死亡的可能性是前者的2倍，而当患者诊断为乳腺癌后使用二甲双胍进行治疗，则死亡的可能性大约是不服用二甲双胍患者50％。另一项研究将200例非糖尿病乳腺癌患者在手术前28d，随机分配到二甲双胍1700mg和安慰剂组。结果显示，二甲双胍可以使HER2阳性乳腺癌患者增值降低，该研究结果提示，二甲双胍具有预防和治疗乳腺癌的潜在作用[26]。
一项研究比较了使用二甲双胍治疗的糖尿病患者（MF 组，34例）与未使用二甲双胍治疗的糖尿病患者（MF-组，21例）、以及非糖尿病患者组（C组，185例）之间的甲状腺癌完全缓解率。同时在体外检验二甲双胍对分化型甲状腺癌细胞的影响。结果表明，二甲双胍可抑制肿瘤生长。在糖尿病患者中，缺少二甲双胍治疗是完全缓解可能性减少和无进展生存期缩短风险增加的独立因素。体外数据提示在甲状腺癌细胞中，p70S6K/PS6可能是二甲双胍的分子靶位[27]。
Tseng等[28]分析了二甲双胍与T2DM患者发生口腔癌关系，该研究入选了288 198例使用二甲双胍和160 263例未使用二甲双胍的T2DM患者。结果显示，使用和未使用二甲双胍的T2DM患者口腔癌发病率为92.7和163.6/100 000人年。二甲双胍可使口腔癌危险降低41.6％（OR=0.584）。累积使用二甲双胍时间为＜21.5、21.5~45.9和＞45.9个月的T2DM患者发生口腔癌的OR分别是1.244、0.526和0.138。
2二甲双胍预防和治疗癌症未获益的证据
Mamtani等[29]在二甲双胍和磺脲类降糖药的起始应用者中评估了膀胱癌的发病率。结果显示，在二甲双胍和磺脲类降糖药队列里分别确诊196和66例膀胱癌患者。应用二甲双胍与膀胱癌风险降低无关（HR=0.81），按性别划分这一相关性也无差异（P趋势为0.20）。相对于磺脲类降糖药的应用，研究者们也观察到这一风险与二甲双胍持续应用时间无关（应用3~4 年：HR=0.57；4~5 年：HR=0.93；≥5 年：HR=1.18；P趋势 0.26）。Heidari等[30]进行了一项评价二甲双胍预防经尿道膀胱肿瘤切除术患者膀胱癌复发的研究。结果发现，二甲双胍不能预防经尿道膀胱肿瘤切除术患者膀胱癌复发。但是，二甲双胍组经尿道膀胱肿瘤切除术患者膀胱癌复发间隔的时间长，这种增加没有显著性意义。此外，膀胱癌的复发与性别和肿瘤的分级无关。
一项探究二甲双胍或其他抗糖尿病药物能否降低其风险的研究。共纳入了1 229例甲状腺癌以及7 374例对照组。研究数据显示，曾使用过二甲双胍治疗的患者其甲状腺癌风险OR=1.48,。长期使用（≥30张处方）二甲双胍治疗的患者其甲状腺癌风险OR=1.83,但该病例很少仅仅只有26例。新诊断糖尿病对甲状腺癌风险OR=1.17，糖尿病病程＞8年对甲状腺癌风险OR=1.22。研究结果表明，二甲双胍不能降低患甲状腺癌的风险[31]。Deng等[32]调查了二甲双胍对年轻肺癌患者的治疗作用，10例年龄在15~45岁肺癌伴有糖尿病患者接受二甲双胍治疗至少12个月。结果显示，二甲双胍对年轻的肺癌患者治疗无效。
REDUCE研究入选了经前列腺活组织切片检查为阴性的男性患者，每2和4年再行前列腺活组织切片检查，从而评价二甲双胍对前列腺癌化学预防作用。结果显示在随访到第4年时，122例男性（23％）诊断为前列腺癌。在校正了各种临床和人口统计学特征后，二甲双胍与总前列腺癌危险（OR=1.19 ,P= 0.50）、低恶性度（OR=1.01,P=0.96）和高恶性度（OR= 1.83,P=0.19）前列腺癌诊断无关。同样，非二甲双胍降糖药和前列腺癌也无关(OR=1.02，P= 0.95)。该研究提示，在前列腺活检为阴性的糖尿病男性患者，定期前列腺活检发现二甲双胍与前列腺癌危险降低无关[33]。Kowall等[34]采用德国和美国临床资料，对80 263例年龄在30~89岁糖尿病患者进行4.8年的随访。结果发现，与磺脲类和胰岛素相比，使用二甲双胍的糖尿病患者发生癌症的危险并没有显著的降低。在意向分析中，与磺脲类药物相比，使用二甲双胍的糖尿病患者发生癌症的RR为1.05、肺癌的RR为1.04、CRC的RR为1.05、乳腺癌的RR为1.03、PAC的RR为0.89。该研究提示，二甲双胍不能降低糖尿病患者癌症的危险。
3二甲双胍预防和治疗癌症的机制
3.1 二甲双胍的抗肿瘤作用
无论是在动物，还是人体试验，都发现二甲双胍可以通过AMPK依赖的通路抑制哺乳动物类雷帕霉素靶蛋白信号通路，抑制肿瘤细胞的生长。早期的观察性研究发现，在使用二甲双胍治疗的糖尿病患者中，癌症的发生风险降低，已存在癌症的进展被阻止。多项研究表明，二甲双胍可以影响NF- kB的活性。NF- kB是一种转录因子，可以激活许多种癌症，调节与细胞增殖、存活、侵袭有关的多种基因。而CXCL8是NF- kB信号系统下游的，与甲状腺癌的生长和进展相关的一个关键的介导因子，在体动物甲状腺癌实验发现，以CXCL8为靶向的治疗可以延长生存期，减少肿瘤的转移[35]。
在人甲状腺癌细胞的原代培养中，二甲双胍可以逆转TNF-a诱导的CXCL8的分泌，二甲双胍表现出间接的抗肿瘤效应。使用TNF-a单独或/结合二甲双胍(0.01, 0.1, 1, 2.5, 5, and 10mM)浓度组，刺激正常甲状腺细胞，甲状腺乳头状癌细胞，及甲状腺癌细胞系（TPC-1和BCPAP），将细胞培养24 h后，检测细胞上清液中CXCL8的水平。结果显示在正常甲状腺细胞(ANOVA: F=42.04; P＜0 .0001)和乳头状甲状腺癌细胞(ANOVA: F = 21.691; P ＜0 .0001)中，二甲双胍显著的抑制TNF-a诱导的CXCL8的分泌，并呈现浓度依赖性，但是在TPC-1 和 BCPAP细胞系中并没有得出此结论[36]。
因此，在原代培养的正常甲状腺癌细胞和已分化的甲状腺癌细胞中，至少是在最常见的侵袭性最差的甲状腺癌表型中，二甲双胍可以抑制TNF-a诱导的CXCL8的分泌。甲状腺组织中中性粒细胞的募集是非常关紧的促代谢因素，在暴露于TNF-a刺激中的肿瘤细胞和大多数正常甲状腺细胞中，它取决于细胞分泌的CXCL8的数量。二甲双胍对TNF-a诱导的CXCL8分泌的抑制作用，可以认为是二甲双胍的一个间接的抗肿瘤效应。
3.2 二甲双胍对生物能量的作用
Birsoy等[37]在二甲双胍造成低葡萄糖环境细胞中筛查了受到抑制时提高或进一步阻碍细胞生存率的基因。筛查标记出了一些与葡萄糖运输和线粒体中氧化磷酸化代谢信号通路相关的基因。细胞的发电所——线粒体是一种带有自身 DNA 的膜结合细胞器，其中包含有控制氧化磷酸化的基因。这些基因发生突变的癌细胞在正常条件下使得它们的线粒体超负荷。当置于严苛的低葡萄糖环境时，线粒体竭尽全力，细胞受损。如果情况确是如此，这一假设表明已知作为氧化磷酸化抑制剂的双胍类，有可能通过将线粒体推至极限，进一步损害线粒体功能，损伤了癌细胞。
首先在体外对13种葡萄糖利用缺陷及线粒体 DNA 突变的细胞系进行了假设测试。相比于对照细胞，这些对低葡萄糖敏感5-20倍的细胞对于苯乙双胍更为敏感。研究人员随后在移植低葡萄糖敏感癌细胞衍生肿瘤的小鼠中检测了苯乙双胍的效应。这一药物抑制了肿瘤生长。这是第一次有人证实，二甲双胍通过影响线粒体对癌细胞发挥直接细胞毒性效应[38]。
3.2 二甲双胍改善胰岛素抵抗和高胰岛素血症
胰岛素抵抗和过剩的循环胰岛素可能是导致糖尿病相关癌症的元凶。可使组织对胰岛素敏感的二甲双胍治疗，可能对糖尿病相关癌症的预防和管理产生作用。二甲双胍通过作用于肝脏降低血糖浓度，进而使胰岛素浓度下降。由于大部分治疗方案都是通过增加胰岛素来降低血糖浓度的，而胰岛素增加正是在富含胰岛素环境可迅速进展的肿瘤所需的条件。二甲双胍控制高血糖、降低胰岛素抵抗和减少了血液中胰岛素浓度可能坏死导致癌症危险下降的又一个机制[39]。
4 小结
二甲双胍是一种口服治疗T2DM的一线降糖药物。近十年来一系列的实验室研究、流行病学调查、大规模病例对照分析，特别是近年来的系统回顾和荟萃分析的结果支持二甲双胍可以作为化学预防癌症的药物。二甲双胍对某种癌症的预防和治疗作用呈剂效关系和时效关系，即使用二甲双胍的剂量越大、使用的时间越长预防某种癌症的效果越好[40]。最近发表的几项研究证实二甲双胍抗肿瘤的作用，通过各种途径抑制肿瘤细胞的生长。然而，在目前所获得的有关二甲双胍与癌症相关的研究中仍有矛盾的结果。所有二甲双胍预防癌症的研究均存在着一定的局限性，大规模、多中心随机双盲安慰剂对照的试验仍较少[41]。二甲双胍预防和治疗癌症的确切机制仍不明确。目前全球有很多正在进行的临床试验有助与确定二甲双胍对癌症的预防和治疗作用。假如这些最新的研究最终证实了二甲双胍的预防和治疗癌症的作用，那么对人类来说无疑是一件幸事。因为二甲双胍价格低、安全有效、患者耐受性好、副作用低、可以改善癌症患者的生活质量和生存。
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