山西省人民医院 赵路清
福建医科大学协和医院 廖联明
山西省人民医院 胡风云
养血清脑颗粒是一种中药复方制剂，研究证实养血清脑颗粒对脑梗死动物模型具有神经保护作用。近日，笔者及其团队于《日本老年精神疾病杂志》（Psychogeriatrics. Jan 12. doi:10.1111/psyg.12180.）发表一篇文章，比较了养血清脑颗粒和阿司匹林在治疗急性脑梗死患者神经机能障碍方面的有效性和安全性。结果显示，养血清脑颗粒是脑梗死恢复期患者的有效治疗药物。现将研究主要内容整理以飨读者。
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背景及方法
研究背景
中药复方制剂养血清脑颗粒是1997年经国家药品与食品监督管理总局批准，用于脑血管疾病引发的头疼和头晕症治疗的药物。该药由11种中药组成，含有多种具有药理作用的小分子物质，能够抑制慢性脑低灌注大鼠模型的海马组织和大脑皮层的细胞凋亡。研究证实，养血清脑颗粒的预治疗可以显着减轻局部缺血或再灌注损伤诱导的机能障碍，改善微循环结构异常。虽然初步研究已经证明养血清脑颗粒可以减轻脑梗死患者的症状，但研究病例数太少。
为进一步评价养血清脑颗粒用于治疗脑梗死的有效性和安全性，笔者及其团队开展了一项前瞻性、多中心、非随机、对照、开放性临床试验，比较养血清脑颗粒和阿司匹林用于治疗脑梗死神经机能障碍患者的临床优势。
研究设计
该研究为期3个月。共在55个中心展开，并成立执行委员会，确保对该临床试验数据进行适当的监督和正确的分析。本研究受试者的入选标准：急性脑梗死患者；首次发病或第二次发病的患者；在纳入之前病程大于2周，但改良Rankin 量表（mRS）评分已恢复到0~1分；根据临床症状和颅脑磁共振成像[MRI，包括弥散加权成像（DWI）]结果确诊为脑梗死患者；患者基线时美国国立卫生研究院卒中量表（NIHSS）评分必须为4~22分，由有经验的内科医生进行评分。
治疗方法
养血清脑颗粒包括当归、川穹、熟地黄、白芍、决明子、珍珠母、夏枯草等中药。受试者接受常规治疗+养血清脑颗粒治疗，或常规治疗+阿司匹林治疗。养血清脑颗粒为2.5 g/包，每次一包，一日3次。阿司匹林为100mg/片，每次一片，一日一次。常规疗法包括针对动脉血压、血糖水平和脂质水平异常给予相应的药物治疗。
结果评价
以养血清脑颗粒或阿司匹林对神经机能障碍的作用为主要疗效指标，神经系统机能状况依据NIHSS、巴塞尔（Barthel）指数、简易智能精神状态量表（MMSE）评分、蒙特利尔认知量表（MoCA）评分检查。次要疗效指标为药物的安全性。药物安全性评价指标包括危及生命的出血的发生率（定义为任意致命的出血事件，血红蛋白浓度下降≥50 g/L，出血性休克，或症状性颅内出血）和严重出血[定义为严重致残（带来永久的后遗症），血红细胞输注单位数≤3或者与全血细胞数量的相当）]。
主要结果
1月~1月，纳入55个中心共患者3644例患者：养血清脑颗粒治疗组2200例，阿司匹林治疗组1444例。治疗3个月后，最终有3251例受试者的数据是可用的：养血清脑颗粒治疗组1963例，阿司匹林治疗组1288例。两组脱落率差异无统计学意义（P = 1.000）。
比较患者的基线人口学资料和既往病史，最常见的危险因素是高血压（58.07% ） 、糖尿病（17.01%)以及高脂血症（44.57%）。有67.39%的患者有卒中史。两组患者基线特征无统计学差异。
在治疗第4、8、12周后，养血清脑颗粒治疗组患者的NIHCC 评分、Bathel指数与阿司匹林治疗组相比，均有统计学差异（P
两组均没有报告严重的出血事件。两组的非出血不良反应事件的发生率都很低，组间差异无统计学意义。
讨论
这项真实世界研究表明养血清脑颗粒是一种治疗脑梗死后机能障碍的有效药物。治疗4周后，无论是对患者的躯体神经功能还是认知功能均有改善。养血清脑颗粒对脑梗死90天后的患者的疗效仍很明显。本研究未见严重不良事件报告，说明养血清脑颗粒用于脑梗死患者安全。该试验结果与初步临床试验结果一致，说明结果具有普遍性。
目前很少有证据证明任何特定的疗法能减少脑梗死患者神经机能障碍所带来的功能性损害，或者能具有预防神经机能障碍的作用。
养血清脑颗粒改善脑梗死后临床症状的生物学机制可能是多方面的。养血清脑颗粒是一种由多种中药组成的处方，这些中药含有多种具有各种各样药理作用的有效成分，可通过不同机制发挥改善脑梗死后机能障碍的作用。例如，白芍中的芍药苷可提高受到氧糖剥夺和再氧化作用的神经元细胞的存活率。川穹中的川穹嗪能够减轻大脑中动脉阻塞所引起的损害。当归中的阿魏酸可以抑制大鼠暂时性大脑中动脉缺血再灌注模型中细胞间黏附分子-1的表达，继而下调炎症诱导的氧化应激或与氧化应激相关的细胞凋亡。鸡血藤中的染料木黄酮对暂时性局部脑缺血亦有神经保护作用。熟地黄中的地黄苷和决明子中的alaternin具有抗氧化作用。此外，据报道，川穹嗪具有阻止中性粒细胞与内皮细胞的相互粘附的作用，研究还发现芍药苷和川穹嗪具有减少脑梗死面积和抑制脑组织损伤的作用。
先前研究表明，养血清脑颗粒治疗组的细胞凋亡率显着降低，总抗氧化能力及海马体和大脑皮层上的胆碱乙酰转移酶的活性显着增高。研究证实，养血清脑颗粒可以改善慢性脑低灌注引起的认知障碍。一项随机、对照临床试验证明养血清脑颗粒可以缓解慢性脑供血不足患者的头疼、瞌睡、头晕等症状，因此养血清脑颗粒可提高大脑的血液循环。
本研究具有一些局限性，首先，养血清脑颗粒是一个复杂的中药复方制剂，含有多种活性成分，对其药理作用进行研究面临巨大的挑战。第二，该临床试验为期只有12周，养血清脑颗粒的长期疗效还有待确定。第三，该试验为开放性，因为对药物作用的判断依赖主观经验或感觉，因此无法确定结果是否具有安慰剂效应。事实上，由于对传统中药的潜在性疗效的期待等因素，选择养血清脑颗粒治疗的患者数量多于选择阿司匹林治疗的患者，为避免潜在性误区，需要采用双盲法开展安慰剂对照临床试验，应该将受试者分成3组：养血清脑组(真正的药)/阿司匹林（安慰剂）、养血清脑颗粒(真安慰剂)/阿司匹林（真正的药）以及养血清脑颗粒(安慰剂)/阿司匹林（安慰剂），通过这样的分组，可以更好的比较养血清脑颗粒和阿司匹林治疗脑梗死神经机能障碍患者的临床疗效。总之，该大型、对照真实世界研究表明养血清脑颗粒可有效治疗脑梗死后的机能障碍。
