近期，赛诺菲(Sanofi)可以说是动作频频。12月，赛诺菲表示将停止研发糖尿病和心脏病的新药，为公司节省20多亿美元。赛诺菲将专注于肿瘤等利润丰厚的领域。
5月底，赛诺菲公开发售其合作伙伴再生元(Regeneron)的1280万股股票，按5月22日收盘价计算，价值超过70亿美元。这使得本次公开发售成为医疗保健行业有史以来规模最大的一次公开股权融资。此外，再生元从赛诺菲回购50亿美元的股票。两项相加，赛诺菲最终获得了超过110亿美元的收入。
赛诺菲的大手笔交易当然不只是为了在媒体上刷刷流量，而是其新战略的开始。通过交易获得的资金将会被赛诺菲投入肿瘤等快速增长领域。
01
聚焦双抗，聚焦中国
6月9日，赛诺菲与中国的康宁杰瑞生物制药(AlphamabOncology，简称康宁杰瑞)宣布，双方通过子公司达成战略合作，共同推进双特异性单抗KN026与赛诺菲的多西他赛(商品名：泰索帝, Taxotere)联合治疗HER2阳性乳腺癌患者的临床试验。在达到特定临床里程碑后，赛诺菲将有权在独占期内协商获得KN026的独家许可引进权。
赛诺菲中国区总裁贺恩霆(Pius S. Hornstein)博士表示赛诺菲希望在中国医疗生态系统中发挥更积极的作用，为广大中国人民提供更多创新疗法。与中国领先的生物制药企业康宁杰瑞合作便是一个契机，有望给乳腺癌患者带来更好的治疗选择。
此项战略合作体现了赛诺菲在中国的雄心壮志。
02
双特异性抗体简介
双特异性抗体(bispecific antibody，简称双抗)可同时识别和结合两种不同的抗原，或者同一抗原的不同表位。双抗可以针对不同药物靶点灵活设计，达到多重靶点治疗的效果。双抗因独特的双功能架构和作用机制，可以有效增强对癌细胞的特异性和靶向性，降低脱靶等副作用。因此，双抗被视为治疗肿瘤的第二代抗体疗法。
然而，相比常规抗体药，双抗在产业化方面存在更多困难，如产品品质不稳定、收率低等技术难题。在过去的二十年间，这些难题一直限制双抗药物的开发过程。截至目前，全球仅有3款双抗药物获批上市。(严格来说，Removab是三特异性抗体，其中一端抗原结合臂与肿瘤细胞上高表达的跨膜糖蛋白EpCAM结合，另一端抗原结合臂与T细胞上的CD3结合，Fc区可与巨噬细胞、自然杀伤细胞等免疫细胞上的Fc受体结合并激活其免疫功能。)
图表1. 全球已上市的3款双抗药物
来源：公开信息，中康产业资本研究中心03
靶向HER2的双抗KN026
针对HER2靶点，目前主要的单抗药物包括罗氏(Roche)的曲妥珠单抗(trastuzumab，商品名：Herceptin，赫赛汀)、帕妥珠单抗(pertuzumab，商品名：Perjeta，帕捷特)，前者的结合表位是HER2的D4，后者则是HER2的D2。曲妥珠单抗在临床使用中会出现耐药，其主要原因之一就是HER2通过D2位点与表皮生长因子受体家族其他成员二聚化，导致曲妥珠单抗无法与HER2的D4结合。帕妥珠单抗与HER2的D2结合，防止HER2二聚化，从而避免该途径引起的耐药性。
KN026是一种重组人源化抗HER2双特异性抗体，可同时结合HER2的D2和D4两个非重叠表位，相当于同时具备了曲妥珠单抗和帕妥珠单抗的功能。该双抗是基于康宁杰瑞具有自主知识产权的Fc异二聚体平台技术(CRIB)开发。CRIB平台指电荷排斥诱导双特异性(Charge Repulsion Improved Bispecific)平台，可减少同源二聚体的形成，提高产品质量稳定性和收率。
图表2. KN026的结构示意图
来源：康宁杰瑞官网，中康产业资本研究中心在KN026的结构中，轻链(绿色部分)相同，两条重链(黄色a链、青色b链)的基础序列分别来自曲妥珠单抗和帕妥珠单抗，两个抗原结合片段(Fab1，Fab2)分别靶向HER2的D4、D2表位，Fc部分的重链恒定区 (CH3a，CH3b)通过KiH技术(knob-in-hole，杵臼结构)结合。
临床前研究以健康供体的人PBMCs(外周血单核细胞)作为效应细胞，测试了KN026对HER2过表达癌症细胞BT474的ADCC(抗体依赖的细胞介导的细胞毒性作用)活性。结果表明，KN026可剂量依赖性杀伤BT474细胞，杀伤效力与曲妥珠单抗(Tmab)或帕妥珠单抗(Pmab)单独使用相似(图表3A)。
临床前研究使用乳腺癌细胞BT474、胃癌细胞NCI-N87、肺癌细胞Calu-3来评价KN026的体外抗肿瘤活性。结果显示，乳腺癌细胞BT474和胃癌细胞NCI-87细胞对抗体治疗敏感，EC50约为0.1-0.2μg/ml，而肺癌细胞Calu-3则敏感性较低，EC50约为2μg/ml(图表3B，3C，3D)。在处理NCI-87细胞时，KN026在1μg/ml浓度下更有效，它杀死约60%的癌细胞，而曲妥珠单抗+帕妥珠单抗(Tmab+Pmab)联用杀死了约40%癌细胞(图表3C)。
图表3. KN026抑制HER2过表达癌细胞的增殖
来源：10.18632/oncotarget.17558，中康产业资本研究中心为了进一步评估KN026的疗效，临床前研究对KN026在不同浓度下对24种表达HER2的癌细胞系进行了活性筛选，并与曲妥珠单抗(Tmab)、帕妥珠单抗(Pmab)及两种单抗联用(Tmab+Pmab)进行比较，将抗体对14种最敏感细胞系的细胞生长抑制作用进行绘图(图表3E，3F)。KN026对SK-BR-3、BT474等细胞系的作用与曲妥珠单抗和帕妥珠单抗(单药或联用)相似，但是对于NCI-H2170和HCC1419等相当多的细胞系，KN026表现出更强的抑制细胞生长的作用(图表3E中位于Y=X线上方的点，图表3F中更高的红柱)。
KN026对许多癌细胞系的更强抑制作用的具体机制尚不明确，可能与细胞系的一些具体特性相关，也可能与KN026的双特异性有关。单个KN026分子可能会与单个细胞表面2个相近的HER2分子结合，甚至有可能同时与2个细胞表面的2个HER2分子结合，从而产生协同效应。
总之，临床前研究数据显示，与曲妥珠单抗和帕妥珠单抗单用或联用相比，KN026具有等效或优效作用。
KN026的临床试验申请(IND)已于分别获得国家药监局(NMPA)和美国FDA的批准，目前正在中国开展多项I/II期临床试验，同时在美国推进I期临床试验。
图表4. KN026的临床试验
来源：公开信息，中康产业资本研究中心
