>>>-09-22 09:18:50 研究人员发现了与免疫疗法相关的神经毒性的潜在原因
新研究发现，在保护血脑屏障(BBB)的脑细胞中，CD19是一种由嵌合抗原受体(CAR)T细胞免疫疗法靶向的B细胞分子，用于治疗白血病，淋巴瘤和多发性骨髓瘤，这种疾病以前未知。
根据佩雷尔曼医学院Perelman医学院系统药理学和转化治疗学助理教授Avery Posey博士领导的研究小组，该发现可能是接受CD19定向CAR T细胞免疫疗法的患者神经毒性的原因。宾夕法尼亚大学和宾夕法尼亚州费城的下士迈克尔 克雷森兹VA医疗中心的研究健康科学专家。该研究今天发表在Cell上。
Posey说： 我们的研究表明，在一部分细胞中存在CD19表达，其中一种不是B细胞，而另外两种可能与我们在以CD19为靶点的CAR T细胞疗法治疗的患者中观察到的神经毒性有关。 下一个问题是，我们是否可以确定一个更好的靶标来消除CD19以外的与B细胞相关的恶性肿瘤，或者我们可以围绕CD19的这种脑细胞表达进行工程改造，并构建一个CAR T细胞来根据其遇到的细胞类型做出决定? 例如，CAR T细胞杀死了它们遇到的B细胞，却没有保留CD19阳性脑细胞?
由于科研工作中经常发生这种情况，因此这一发现之路有些偶然。凯文 帕克(Kevin Parker)，博士学位 斯坦福大学的学生，也是该论文的合著者，他在家业余时间分析以前发表的单细胞测序数据集。他在看起来很奇怪的胎儿大脑样本数据集中发现了CD19表达，因为公认的智慧是CD19仅存在于B细胞中。因此，他的实验室接触了CAR T细胞免疫疗法的先驱者Penn Medicine。
我建议我们将其作为临床前模型进行测试。当用靶向CD19小鼠版本的CAR T细胞治疗小鼠模型时，我们发现看起来像是神经毒性的开始， Posey说。
该小组观察到，即使将CAR CD细胞靶向小鼠CD19时，即使缺乏B细胞的小鼠，BBB通透性也会提高，但是当以人CD19作为对照治疗时(小鼠不表达人CD19)，血脑屏障通透性增加。
Posey说： 更有趣的是，当CAR T细胞由一种共刺激蛋白CD28供电时，这种BBB通透性比使用4-1BB的CAR T细胞更为严重， Posey说： BBB通透性严重程度的差异与我们知道有关CAR T细胞相关神经毒性的临床观察结果-接受基于4-1BB的CAR T细胞的患者发生高级别神经毒性的频率较低。
与针对其他B细胞蛋白(例如CD20)的治疗相比，他的团队试图研究CD19定向免疫治疗中神经毒性的发生率更高。值得注意的是，CD19 CAR T细胞甚至对低水平的CD19抗原密度都敏感，强调了鉴定除B细胞之外的任何潜在CD19储库的重要性。
研究人员在大脑中CD19分子的发现提供了证据，表明神经毒性的这种增加是由于CD19定向的CAR T细胞免疫疗法引起的。波西说，尽管如此，这种神经毒性通常是暂时的，患者可以康复。
这项研究还强调了开发用于临床医学的综合人类单细胞图谱的潜在用途。测序是对基因表达的无偏见，全基因范围的测量，甚至可以捕获稀有细胞群。这些稀有细胞类型可能由于频率低而无法在大块组织的测量中被遗漏，但正如本研究表明的那样，在理解靶向治疗的临床效果方面可能至关重要。尽管当前的CAR T细胞只能识别单个抗原，但下一代CAR T细胞可能能够区分目标抗原的独特组合，从而改善其细胞类型特异性。
这就是我们认为最大的带回家的信息之一， 波西说。 单细胞图谱或单细胞测序技术对确定潜在的免疫疗法或药物靶标是否会存在于人体中某个地方的作用非常有用，这是基于传统思想以及这种表达是否可能导致毒性而通常我们不会期望的。
CD19被认为是沿袭受限的分子，具有功能和结构上的局限性。但是这项研究表明，一小部分脑细胞也表达CD19。
Posey说： 我们不会通过批量测序来确定这一点，因为我们正在研究的是细胞数量与单一细胞类型的对比。 只有通过单细胞测序，我们才能够识别出大脑中有非常少的细胞中也含有这种分子，这与普遍的想法相反。
