引子：肺癌诊疗发展迅速，靶向免疫如何选择？
肺癌是全球发病率和死亡率最高的恶性肿瘤，同时也是我国发病率和死亡率最高的恶性肿瘤。由于肺癌患者众多，疾病负担巨大，针对肺癌的新药研发也始终是国内外肿瘤领域的关注重点，最近几十年来肺癌治疗水平不断提升，治疗模式也发生着巨大的变化。
在上个世界，全球肺癌治疗上主要是化疗，从上世纪七十年代起，化疗药物开始用于肺癌治疗；九十年代时出现了第三代化疗药物，含铂双药化疗地位逐渐确立；在经历了多年的放化疗时代后，中国的肺癌治疗正式进入精准靶向治疗时代，随后的十多年内多款肺癌靶向药物也相继问世；，中国又上市了首个肺癌免疫疗法药物，给广大肺癌患者又带来了更多的治疗选择。
面对着越来越多的免疫靶向治疗的问世，患者如何选择治疗方案也将会成为一个问题。第一版非小细胞肺癌NCCN指南推荐肺癌患者应检测的靶点为EGFR、ALK、ROS1、BRAF、KRAS、NTRK、PD-L1及新兴靶点MET、RET、HER2，另外还有肿瘤突变负荷（TMB）。针对不同的靶点，选择的治疗方案也不尽相同。接下来我们看看针对各个不同的突变靶点，都有怎样的治疗选择。
对于EGFR/ROS1/ALK/BRAF阴性且PD-L1>1%的患者，首选免疫治疗
目前认为肿瘤组织PD-L1的表达是抗PD-1/PD-L1治疗前选择优势人群比较合理的标志物。NCCN指南推荐，在确诊时应当马上做PD-L1的检测，适合的患者可以尽早接受免疫治疗，获得更大生存获益。目前需要检测PD-L1的PD-1非小细胞肺癌适应症为：
目前获批用于治疗非小细胞肺癌的免疫检查点抑制剂主要有：
派姆单抗：对晚期肺癌患者来说，使用派姆单抗作为一线或者后线药物，能使23.2%和15.5%的患者活过5年，尤其是对于PD-L1表达大于50%的患者，五年生存率可以达到的29.6%和25%，而使用传统治疗手段，四期肺癌患者的5年生存率平均只有5%，延长显著。
阿替利珠单抗：5月19日，美国FDA批准阿替利珠单抗上市，作为一线单药疗法，治疗PD-L1高表达（PD-L1≥50%），且无EGFR或ALK基因突变的晚期非鳞状和鳞状非小细胞肺癌（NSCLC）患者。
除了这些进口的免疫检查点抑制剂，国产的免疫检查点抑制剂也值得期待，ASCO年会（美国临床肿瘤学年会）首次公布了替雷利珠单抗肺鳞癌一线治疗临床研究BGB-A317-307的核心数据。数据显示，替雷利珠单抗联合化疗方案一线治疗晚期肺鳞癌，相比化疗，疾病进展风险下降52%，无进展生存时间（PFS）显著延长7.6月 VS 5.5月，客观缓解率（ORR）提高74.8% VS 49.6%，这也将给患者带来更多治疗选择。
TMB，免疫疗法的新风向标
TMB，全称是“肿瘤基因突变负荷”，tumor mutational burden。简单来说就是看病人肿瘤组织中到底有多少个基因突变。肿瘤组织中突变的基因越多，就越有可能产生更多的异常的蛋白质；这些异常的蛋白质，就越有可能被免疫系统识破，从而激活人体的抗癌免疫反应，因此对肿瘤免疫治疗的疗效就越好。目前对于TMB的检测尚未有共识，但是以下免疫检查点抑制剂在面对TMB高的患者中有着不错的表现：
纳武单抗：CheckMate-032临床研究纳入了401名一线治疗失败的晚期肺癌患者的II期临床试验，接受PD-1抑制剂单独或联合伊匹木治疗。按照TMB高低划分成TMB高、TMB中、TMB低三类病人，那么在接受联合治疗的人群中，三组的有效率分别为62%、20%、23%，TMB高的人群有效率高3倍；而三组的中位总生存期，分别为：22.0个月、3.6个月、3.4个月——22.0个月与3.4个月，差距更是显著。
派姆单抗：6月17日，默沙东公司重磅官宣，美国食品药品监督管理局（FDA）已批准KEYTRUDA第二项“不限癌种”的新适应症上市。用于治疗具有高组织肿瘤突变负荷（TMB-H）≥10个突变/兆碱基（使用FDA指定的检测）的无法切除或转移性实体瘤的成年和儿科患者。并且这些患者在先前的治疗后已有进展，已经没有令人满意的替代治疗选择。
EGFR突变，靶向治疗是首选
EGFR(ErbB-1或HER1)表皮生长因子受体主要在肺腺癌、亚裔、非吸烟及女性患者中，大约有 15% 的白种人和 30-50% 的亚洲人中有 EGFR 基因突变。无吸烟史者，比例高达50%~60%，常见的突变位点是外显子19和21，占90%，称为经典型突变，其余10%为外显子18和20的突变。
临床上常见的EGFR突变包括：19外显子缺失、21外显子p.L858R点突变，且已经获批了多种酪氨酸激酶抑制剂（TKI）类靶向药（见下表）治疗EGFR突变的肺癌患者，效果明显，有的患者甚至通过靶向药治疗长期存活。
临床上常见的针对EGFR突变的靶向药包括：
吉非替尼：可用于一线治疗转移性非小细胞肺癌(NSCLC)患者，该类患者肿瘤具有特定类型的表皮生长因子受体(EGFR)基因突变（EGFR外显子19缺失和外显子21（L858R）突变）。吉非替尼也适用于治疗既往接受过化学治疗（铂类和多西紫杉醇）的局部晚期或转移性非小细胞肺癌(NSCLC)。
厄洛替尼：适用于肿瘤表皮生长因子受体（EGFR）19号外显子缺失或21号外显子突变的转移性非小细胞肺癌（NSCLC）一线治疗。
阿法替尼：作为一线药物，治疗肿瘤表皮生长因子受体（EGFR）19号外显子缺失或者21号外显子L858R突变的转移性非小细胞肺癌（NSCLC）。
奥希替尼：用于EGFR T790M突变阳性的非小细胞肺癌
ALK突变不要慌，靶向治疗来帮忙
间变性淋巴瘤激酶（ALK）融合基因，在肺癌中突变率为3%-8%，更多见于亚裔非吸烟的较年轻腺癌患者。ALK突变又被称为“钻石突变”，虽然仅有5%，但是可选择的靶向药很多，且有些靶向药可逆转上个靶向药的耐药，因而可以获得更多的生存期，有着更多的治疗机会，ALK最常见的融合伴侣是ALK-EML4（棘皮类微管相关样蛋白4）。它更容易出现在既往少量 / 无吸烟史和年轻的患者身上。
ALK基因重排也有多种TKI靶向药问世，国内医生最常用也是最容易获得的是克唑替尼。目前，国外已有五款ALK-TKI获批，国内有三款。国外最新上市的劳拉替尼能够克服所有已知的ALK抗性突变，抑制克唑替尼耐药的9种突变，对二代TKI药物耐药后仍有较高的有效性。同时劳拉替尼也具有较强的血脑屏障透过能力，入脑效果较强，特别适合对其他ALK耐药的晚期NSCLC患者。ALK一线治疗也即将迎来新疗法。
临床上常见的针对ALK突变的靶向药包括：
克唑替尼：对应靶点包括ALK、HGFR（c-Met)、ROS1(c-cos)和RON。用于治疗间ALK阳性的局部晚期或转移性非小细胞肺癌患者或 ROS1阳性的晚期非小细胞肺癌患者。
艾乐替尼：用于一线治疗ALK阳性并已转移（蔓延到身体其他部位）的非小细胞肺癌。
色瑞替尼：用于ALK阳性转移性NSCLC的一线治疗。
布加替尼（国内未获批）：5月23日，FDA批准brigatinib（布加替尼，Alunbrig）用于基因检测ALK阳性的转移性非小细胞肺癌（NSCLC）患者的一线治疗。
劳拉替尼（国内未获批）：11月2日，FDA批准了劳拉替尼，用于ALK阳性转移性非小细胞肺癌（NSCLC）患者，其疾病在克唑替尼和至少一种其他ALK抑制剂（阿来替尼、色瑞替尼）治疗后进展的患者。
ROS1融合基因突变，靶向治疗再登场
ROS1 全称 c-ros 原癌基因，是一种跨膜的受体酪氨酸激酶基因。出现ROS1突变的患者，更多的是年轻的、非吸烟的肺癌患者，其中肺腺癌居多。突变者约占 NSCLC 总数的 3%。
临床研究显示，克唑替尼对 ROS1 阳性的 NSCLC 有效，其 ORR 达 56%。除此之外，在国外获批治疗ROS1融合的药物还有色瑞替尼，劳拉替尼，Entrectinib以及在研的TPX005以及DS-6051b。
可用于针对ROS1突变的靶向药包括：
克唑替尼：用于一线治疗ROS1突变的非小细胞肺癌患者。
恩曲替尼（国内未获批）：8月16日，FDA加速批准了全球第三款广谱“治愈系”抗癌药Entrectinib上市，用于治疗成人和儿童患者神经营养原肌球蛋白受体激酶（NTRK）融合阳性、初始治疗后局部晚期或转移性实体肿瘤进展或无标准治疗方案的实体瘤患者，以及ROS1阳性非小细胞肺癌（NSCLC）患者。
将来，还会有针对这些肺癌靶点的靶向药在中国获批上市
BRAF：只有 1%-3% 的非小细胞肺癌会出现 BRAF 基因突变，这其中有 50% 是 BRAF V600E 位点突变，更容易出现腺癌、女性和不吸烟的患者中。6月，FDA获批了达拉菲尼（150mg bid）联合曲美替尼（2mg qd）的治疗方案用于治疗晚期转移性或不可手术切除的非小细胞肺癌，有效率ORR是64%，疾病控制率DCR为72%，PFS为9.7个月。
NTRK：NTRK（神经营养因子受体酪氨酸激酶）基因融合，NTRK 1/2/3是酪氨酸受体激酶，在NSCLC和其它肿瘤类型中很少重新排列，发生重排将导致信号失调和失当。但是只要检测到NTRK发生融合突变，靶向治疗效果有效率非常高。NTRK基因可以发生基因扩增、基因缺失和基因融合，而目前有靶向药治疗的突变类型是NTRK融合突变，且已经确定了多种融合伴侣。目前，国外已经上市的拉罗替尼和恩曲替尼对NTRK融合的非小细胞肺癌患者的效果都非常显著。
MET: MET是一种络氨酸激酶受体，它的过度激活与肿瘤发生、发展、预后与转归密切相关。它在肺腺癌中发生率为3%，其最常见的变异类型是外显子14的供体位点剪接突变。近年来，MET抑制剂的研究层出不穷，其中沃利替尼、Tepotinib和Capmatinib（卡马替尼，又名INC280）是目前研究数据相对较多的3个药物。
特别鸣谢：
感谢北京大学肿瘤医院吴梅娜，首都医科大学附属北京胸科医院于大平，江西省肿瘤医院何枝生，东莞市东华医院陈荣辉，漳州市医院蔡友鹏，济宁医学院附属医院兖州院区吕杰，大兴区人民医院宋春青等临床专家对本篇文章内容撰写的指导和建议
