1973年1月，74岁的周总理出现便血，医生经过数次诊断，确定尿中确实为癌细胞，“膀胱癌的可能性大”。
一边治疗一边工作，周总理开始乐观。要求医生“一定要把我的病情随时如实地告诉我，因为还有许多工作，要做个交代。”
1975年9月，周总理病情急剧恶化，癌细胞扩散，免疫力严重下降。医院在9月份做第四次手术、10月份做第五次手术。这是最后一次手术。之后，他再也没能从病床上下来。
重病中的周总理，曾给医院提3个要求：
1.替医生着想。他说：“不要责怪任何人，感谢大家，特别是吴阶平、吴蔚然、方圻、吴德诚等同志。”
2.替医院着想：“我的病在医院待下去已没有多少意思了，可否搬回家去住，这里还有好多病人，你们应去照护他们。”
3.替医学着想：“现在对癌症的治疗还没有好办法，我一旦死去，你们要彻底解剖检查一下，好好研究研究，能为国家的医学发展作出一点贡献，我是很高兴的。”
1976年1月8日，总理逝世。
这位无子女、无存款、无墓碑，甚至连骨灰都不保留撒向中国河山的伟人，与“鞠躬尽瘁”四个字一起，永远留在人们心中。
周总理夫妇与工作人员的孩子留影
这时，83岁的毛主席也处在重病之中，他两眼已基本看不清任何东西，行动迟缓，说话不清，穿衣下床都是件困难的事，吃饭有时都要用鼻饲。唯一管用的，就是头脑清醒。
他保持着读书、看报的习惯，只不过，书报是经由秘书来给他读的。
周总理逝世的消息传来后，他的秘书没有立即告诉他。等他吃了午饭、又睡了午觉后。秘书孟锦云见他有精神了，才决定告诉他。
毛主席坐起来后，孟锦云开始像往常一样，在旁边面前为他读报，读到周总理逝世的消息后，小孟故意提高了声音。读完后，小孟发现主席“闭着眼睛，泪水已经流到面颊、嘴角、脖子”。
周总理的追悼会上，90岁的朱德拖着病体艰难到会，颤巍巍地向总理遗像行了个军礼。邓小平追悼会上哽咽致辞，感动无数人流泪。唯一遗憾的是，大家没有在会上见到主席的身影。
1990年代，美国人著的毛泽东传记中，曾说毛主席在周总理去世前几个小时曾去看望过他。此说无从考究。根据毛主席当时的身体情况，这个确实不太靠谱。
根据孟锦云接受媒体采访时的回忆，主席打算是要去追悼会现场的，氧气袋、轮椅等救护措施都准备好了，但到那一天时，主席的病情又发作了，“坐都坐不起来”，所以压根就没问他要不要去现场。
所以，主席因为身体原因没能亲赴现场，而只能用送花圈的形式表达沉痛的心情。
另一本毛泽东的传记中称，“他送了一个纸花圈”。“自50年代以来，毛泽东只参加过很少几个葬礼。而自从1972年陈毅的葬礼以来，再也没有参加过其他人的葬礼。”
