ASCO 亮点预告丨 “教育专场-结直肠癌的新兴疗法”：聚焦晚期结直肠癌靶向治疗进展

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尽管我们在开发转移性结直肠癌（CRC）靶向治疗方面取得了巨大进展，但仍有一些携带突变的患者群体没有靶向疗法可用。“努力为这些患者群体和局部晚期结直肠癌患者开发药物”将是6月3日在ASCO年会上举行的教育专场“结直肠癌的新兴疗法（Emerging Therapies for Colorectal Cancer）”的主题。

该专题会议的主持人为埃默里大学Winship癌症研究所的Olatunji B. Alese教授。Alese教授指出，本专题希望展示该结直肠癌领域已经取得的有前景的进展，无论是新兴的临床数据还是临床前研究。Alese教授将和其他演讲者重点介绍结直肠癌靶向治疗进展，包括非常常见和高度罕见的基因改变，以及研究人员在开发结直肠癌新疗法——抗体偶联药物方面所做出的努力。

专题会议主持人及讲者：Olatunji B. Alese教授

扩大分子靶点

针对转移性结直肠癌患者的几种重要的靶向治疗是干扰EGFR通路，特别是抗EGFR抗体西妥昔单抗或帕尼单抗用于 KRAS / NRAS / BRAF 野生型疾病患者的治疗，encorafenib加西妥昔单抗用于携带 BRAF V600E突变的患者的治疗。

此外， HER2 抑制剂曲妥珠单抗和图卡替尼最近成为 HER2 扩增转移性结直肠癌患者的治疗选择。亚利桑那州梅奥诊所的Christina Wu教授将在她的演讲“结直肠癌的分子靶点：向EGFR、BRAF和dMMR之外前进（Molecular Targets in Colorectal Cancer: Moving Beyond EGFR, BRAF, and dMMR）”中回顾这些靶向疗法，并重点介绍正在进行的针对其他基因改变的临床试验。

讲者：Christina Wu教授

大约一半的转移性结直肠癌患者在 KRAS 基因存在突变，因此，在 KRAS 突变靶向治疗方面存着巨大的未被满足的需求。Wu教授将在报告中讨论2种专门针对 KRAS 中的G12C突变研究药物——sotorasib和adagrasib。尽管sotorasib单药治疗在Ⅰ/Ⅱ期CodeBreaK 100试验中效果较小，但Ⅰ/Ⅱ期 KRYSTAL-1 试验发现，adagrasib单药治疗和与西妥昔单抗联合治疗均具有良好的缓解率 [1,2,3] 。

Wu教授指出，我们过去是常常选择没有 KRAS 突变的患者进行治疗，而现在我们正在寻找携带这些突变的患者进行研究和治疗。

此外，Wu教授的报告还将涉及针对罕见基因改变的药物的临床研究，特别是 BRAF 中的非V600E突变以及 PIK3CA 、 NTRK 和 RET 中的突变。

Wu教授指出，转移性结直肠癌靶向治疗将变得越来越具体。在报告中，Wu教授将介绍分子检测对于靶向治疗的指导作用，以及在液体活检样本中对循环肿瘤DNA进行测序的优势，液体活检与检测肿瘤组织相比，可以更快地获得结果。

了解PARP抑制的作用

许多结直肠癌患者没有微卫星不稳定性高肿瘤，也不能从免疫治疗中受益。对于这些患者，参与DNA修复的PARP抑制剂的新组合可能代表一类有前途的药物。来自PARP抑制剂的新临床研究的数据和未来研究的经验教训将是Alese教授演讲的重点，其讲题是“针对微卫星稳定结直肠癌的DNA修复异常：有效的策略？（Targeting DNA Repair Abnormalities in Microsatellite Stable Colorectal Cancer: An Effective Strategy？）”。

Alese教授指出，我们如何设计微卫星稳定结直肠癌的临床试验必能使我们在“我们如何考虑使用PARP抑制剂，哪些组合是合理的，以及我们如何利用预测生物标志物方面”做出改变。

基于抗体偶联药物的研究

尽管抗体偶联药物（ADC）是许多类型血液肿瘤和实体瘤的治疗选择，但迄今为止它们尚未广泛用于结直肠癌。目前，该疾病唯一有效的ADC是trastuzumab deruxtecan，并且该药物仅适用于HER2扩增的转移性结直肠癌患者。

在主题演讲“结直肠癌中的抗体药物偶联物：我们需要做得更好（Antibody Drug Conjugates in Colorectal Cancer: We Need to Do Better）”中，宾夕法尼亚大学的Jennifer Rachel Eads教授将讨论ADC的概念——ADC将单克隆抗体与细胞毒性药物相结合，更精确地将化疗药物输送到肿瘤部位——以及结直肠癌的ADC开发现状。

讲者：Jennifer Rachel Eads教授

Ⅱ期DESTINY-CRC01试验提供了支持使用trastuzumab deruxtecan的有效性和安全性数据，该药物是抗HER2抗体曲妥珠单抗与拓扑异构酶抑制剂deruxtecan共价结合 [5] 。Eads教授将分享该试验的结果，并总结其他ADC候选药物不成功的原因，以及重点介绍目前正在研究的ADC。虽然其中许多也靶向HER2，但一些研究正在检查对结直肠癌更具特异性的分子，如癌胚抗原。

Eads教授指出，如果我们能够确定一个更广泛可见的结直肠癌靶点，以及与之相关的细胞毒性药物，这将允许我们在更大比例的患者中使用这种药物。本专题会议上将讨论这么多不同类型的在研药物，非常令人兴奋。我们已经从所有这些药物类别中得到了哪些药物有效的信息，我们仅需要对这些有效药物进一步探索。

参考文献

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2. Fakih MG, Kopetz S, Kuboki Y, et al. Sotorasib for previously treated colorectal cancers with KRASG12C mutation (CodeBreaK100): a prespecified analysis of a single-arm, phase 2 trial. Lancet Oncol. ;23(1):115-124. Epub Dec 15.

3. Weiss J, Yaeger RD, Johnson ML, et al. LBA6 KRYSTAL-1: adagrasib (MRTX849) as monotherapy or combined with cetuximab (Cetux) in patients (Pts) with colorectal cancer (CRC) harboring a KRASG12C mutation. Ann Oncol. ;32:5s (suppl; abstr S1294).

4. Behl D, Rothe M, Mangat PK, et al. Olaparib (O) in patients (pts) with colorectal cancer (CRC) with ATM mutation (mut): Results from the Targeted Agent and Profiling Utilization Registry (TAPUR) study. J Clin Oncol. ;41(4):122.

5. Siena S, Di Bartolomeo M, Raghav K, et al. DESTINY-CRC01 Investigators. Trastuzumab deruxtecan (DS-8201) in patients with HER2-expressing metastatic colorectal cancer (DESTINY-CRC01): a multicentre, open-label, phase 2 trial. Lancet Oncol. ;22(6):779-789. Epub May 4.

来源： 肿瘤瞭望-消化时讯

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